Sequenciamento rápido de terapias aprovadas em pacientes com carcinoma de células renais de células claras metastático ou irressecável

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 ou KPS de pelo menos 80%
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas

• CCR avançado histologicamente confirmado (não passível de cirurgia curativa ou radioterapia) ou metastático (estágio IV) com componente predominantemente de células claras (diferenciação sarcomatóide <50%)

  a. Pacientes com CCR localizado que desenvolvem doença metastática após nefrectomia definitiva, com ou sem terapia sistêmica no cenário adjuvante, são elegíveis

• Pacientes com categorias de risco favoráveis, intermediárias ou ruins, conforme definido pelo Modelo de Prognóstico MSKCC ou pelo consórcio IMDC (Apêndice A) serão elegíveis para o estudo
• Evidência de doença mensurável por RECIST 1.1 (ou seja, ≥1 massa de tumor maligno ≥10 mm com tomografia computadorizada espiral usando um algoritmo de reconstrução contígua de 5 mm ou menor)

• Órgão normal adequado, medula e função de coagulação com base nos exames abaixo dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  1. Hgb ≥ 9,0g/dL
  2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/µL
  3. ANC ≥1 x 109/L (≥1500/L) sem suporte de fator de crescimento
  4. Contagem de Plt ≥ 100 x 109 /L (≥100.000/L) sem transfusão
  5. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN institucional; Doença de Gilbert, bilirrubina sérica total ≤3 x LSN institucional
  6. Transaminases séricas (AST/ALT) ≤3 x LSN institucional; ALP ≤5 x LSN institucional com metástase óssea documentada
  7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
  8. Teste PT/INR ou PTT ≥ 1,3 x LSN laboratorial
  9. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min
  10. UPCR ≤ 1mg/mg (≤113,2 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g
• O bloco de tumor FFPE representativo (arquivo ou aquisição recente) com um relatório anatomopatológico associado deve estar disponível para testes centrais.
• Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 (CTCAE v. 5.0) de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de tratamento do estudo (consulte o Apêndice E).

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem (teste de gravidez negativo no soro ou na urina dentro de 2 semanas antes da primeira dose da terapia). Sujeitos do sexo feminino são considerados com potencial para engravidar, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido:

  1. Esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral)
  2. Estado pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorréia em uma mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de FSH > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa).
  3. Nota: a documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico pelo local do estudo

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com cabozantinibe, nivolumabe, ipilimumabe ou qualquer outra terapia dirigida ao câncer renal sistêmico para doença avançada (ou seja, deve ser virgem de tratamento para doença avançada; tratamento adjuvante após terapia local definitiva é aceitável).
• Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da terapia anticâncer antes da primeira dose de medicamento do estudo, o que for mais curto.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Radioterapia para metástases ósseas em 2 semanas, qualquer outra radioterapia em 4 semanas ou tratamento sistêmico com radionuclídeos em 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo; complicações clinicamente relevantes contínuas de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular em baixa dose.
  2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  1. Distúrbios cardiovasculares:

     I. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

     II. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

     III. AVC (incluindo AIT), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, TVP, EP) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

     4. Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo

  2. Distúrbios gastrointestinais, incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

I. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum , ou obstrução da saída gástrica.

II. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

III. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
  3. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por ECG dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 21 dias antes da primeira dose da terapia protocolar, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Incapacidade de engolir comprimidos.
• História de hipersensibilidade a cabozantinib, nivolumab, ipilimumab, lenvatinib, everolimus ou qualquer excipiente ou história de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes da inscrição.
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber a terapia de protocolo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
• Qualquer irAE de Grau ≥3 anterior durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa) ou histórico de distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que podem interferir na absorção do medicamento do estudo.
• História de imunodeficiência primária.
• Histórico de transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.