Hurtig sekvensering af godkendte terapier hos patienter med metastatisk eller uoperabelt klarcellet nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument
• ECOG-ydeevnestatus på 0 eller 1 eller KPS på mindst 80 %
• Forventet levetid ≥ 12 uger

• Histologisk bekræftet fremskreden (ikke modtagelig for kurativ kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (stadium IV) RCC med overvejende klar cellekomponent (sarcomatoid differentiering <50 %)

  en. Patienter med lokaliseret RCC, som udvikler metastatisk sygdom efter definitiv nefrektomi, med eller uden systemisk terapi i adjuverende omgivelser, er kvalificerede

• Patienter med gunstige, mellemliggende eller dårlige risikokategorier som defineret af MSKCC Prognostic Model eller IMDC-konsortiet (tillæg A) vil være kvalificerede til undersøgelsen
• Evidens for målbar sygdom pr. RECIST 1.1 (dvs. ≥1 malign tumormasse ≥10 mm med spiral-CT-scanning ved brug af en 5 mm eller mindre sammenhængende rekonstruktionsalgoritme)

• Tilstrækkelig normal organ-, marv- og koagulationsfunktion baseret på nedenstående laboratorier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

  1. Hgb ≥ 9,0 g/dL
  2. Hvidt blodtal ≥ 2500/µL
  3. ANC ≥1 x 109/L (≥1500/L) uden vækstfaktorstøtte
  4. Plt count ≥ 100 x 109 /L (≥100.000/L) uden transfusion
  5. Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel ULN; Gilberts sygdom, total serumbilirubin ≤3 x institutionel ULN
  6. Serumtransaminaser (AST/ALT) ≤3 x den institutionelle ULN; ALP ≤5 x den institutionelle ULN med dokumenteret knoglemetastase
  7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  8. PT/INR eller PTT test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN
  9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
  10. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
• Repræsentativ FFPE-tumorblok (arkiveret eller nyligt erhvervet) med tilhørende anonymiseret patologirapport skal være tilgængelig for central testning.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 (CTCAE v. 5.0) fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling (Se bilag E).

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening (negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af behandlingen). Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt:

  1. Dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi)
  2. Dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum-FSH-niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen).
  3. Bemærk: dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview fra undersøgelsesstedet

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller enhver anden systemisk nyrekræft-rettet behandling for fremskreden sygdom (dvs. skal være behandlingsnaiv for fremskreden sygdom; adjuverende behandling efter definitiv lokal terapi er acceptabel).
• Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) inden for 4 uger eller fem halveringstider af kræftbehandlingen før den første dosis af studiemedicin, alt efter hvad der er kortest.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger eller systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling; igangværende klinisk relevante komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt.
  2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interaktuel eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  1. Kardiovaskulære lidelser:

     I. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

     II. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

     III. Slagtilfælde (inklusive TIA), MI eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. DVT, PE) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

     IV. Forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  2. GI lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

I. Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet.

II. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

III. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  1. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
  2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
  3. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. EKG inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 21 dage før den første dosis af protokolbehandling, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.
• Drægtige eller ammende hunner.
• Manglende evne til at sluge tabletter.
• Anamnese med overfølsomhed over for cabozantinib, nivolumab, ipilimumab, lenvatinib, everolimus eller ethvert hjælpestof eller historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inklusive men ikke begrænset til IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før tilmelding.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af protokolterapi eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
• Enhver tidligere grad ≥3 irAE under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Gugeners granulomatose, Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa) eller historie med GI-lidelser (medicinske lidelser eller omfattende kirurgi), som kan forstyrre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med primær immundefekt.
• Anamnese med tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantation.
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for 28 dage før optagelse i undersøgelsen.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.