Schnelle Sequenzierung zugelassener Therapien bei Patienten mit metastasiertem oder inoperablem klarzelligem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Kann die Protokollanforderungen verstehen und einhalten und muss die Einverständniserklärung unterschrieben haben
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 oder KPS von mindestens 80 %
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

• Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes (für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht geeignetes) oder metastasiertes (Stadium IV) RCC mit überwiegend klarzelliger Komponente (sarkomatoide Differenzierung <50 %)

  A. Patienten mit lokalisiertem RCC, die nach definitiver Nephrektomie eine metastasierende Erkrankung entwickeln, mit oder ohne systemische Therapie im adjuvanten Setting, sind förderfähig

• Patienten mit günstigen, mittleren oder schlechten Risikokategorien gemäß der Definition durch das MSKCC-Prognosemodell oder das IMDC-Konsortium (Anhang A) kommen für die Studie infrage
• Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (d. h. ≥ 1 bösartige Tumormasse ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan unter Verwendung eines zusammenhängenden Rekonstruktionsalgorithmus von 5 mm oder weniger)

• Angemessene normale Organ-, Knochenmarks- und Gerinnungsfunktion basierend auf den folgenden Laborwerten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

  1. Hgb ≥ 9,0 g/dl
  2. Weißes Blutbild ≥ 2500/µL
  3. ANC ≥1 x 109/L (≥1500/L) ohne Wachstumsfaktorunterstützung
  4. Plt-Zahl ≥ 100 x 109 /L (≥100.000/L) ohne Transfusion
  5. Gesamtserumbilirubin ≤1,5 ​​x institutioneller ULN; Gilbert-Krankheit, Gesamtserumbilirubin ≤3 x institutioneller ULN
  6. Serumtransaminasen (AST/ALT) ≤3 x der institutionellen ULN; ALP ≤5 x der institutionellen ULN mit dokumentierter Knochenmetastasierung
  7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  8. PT/INR- oder PTT-Test ≥ 1,3 x der Labor-ULN
  9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
  10. UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder 24-h-Urinprotein ≤ 1 g
• Für zentrale Tests muss ein repräsentativer FFPE-Tumorblock (Archiv oder kürzlich erworben) mit einem zugehörigen anonymisierten Pathologiebericht verfügbar sein.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (CTCAE v. 5.0) nach Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die Nebenwirkungen sind klinisch nicht signifikant und/oder unter unterstützender Therapie stabil.
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich bereit erklären, im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Kondom für den Mann, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit Spermizidgel) anzuwenden Studienbehandlung (siehe Anhang E).

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sein (negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Therapiedosis). Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, sofern nicht eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  1. Dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie)
  2. Dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre ohne andere biologische oder physiologische Ursachen). Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen Serum-FSH-Spiegel von > 40 mIU/ml haben, um die Menopause zu bestätigen.
  3. Hinweis: Die Dokumentation kann die Durchsicht medizinischer Unterlagen, medizinische Untersuchungen oder eine Anamnesebefragung durch das Studienzentrum umfassen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib, Nivolumab, Ipilimumab oder einer anderen auf systemischen Nierenkrebs gerichteten Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung (d. h. muss bei fortgeschrittener Erkrankung behandlungsnaiv sein; eine adjuvante Behandlung nach definitiver lokaler Therapie ist akzeptabel).
• Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten der Krebstherapie vor der ersten Dosis Studienmedikament, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Erhalt eines niedermolekularen Kinaseinhibitors jeglicher Art (einschließlich Kinaseinhibitor in der Prüfphase) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Anhaltende klinisch relevante Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht förderfähig.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden ausreichend mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil.

• Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

  1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) und niedrig dosierten Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht.
  2. Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten, ohne dass klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen auftreten Antikoagulationsschema oder der Tumor.

• Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen zwischenzeitlichen oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, der folgenden Erkrankungen:

  1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

     I. Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

     II. Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.

     III. Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. TVT, PE) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

     IV. Probanden, bei denen innerhalb von 6 Monaten eine zufällige, subsegmentale LE oder TVT diagnostiziert wurde, werden zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt werden

  2. Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

I. Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Magen-Darm-Trakt eindringt, eine aktive Magengeschwürerkrankung, eine entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Verstopfung des Pankreasgangs oder des Hauptgallengangs oder Magenausgangsobstruktion.

II. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

III. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.

• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

• Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  1. Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
  3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro EKG innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG einen QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs in Abständen von ca. 3 Minuten durchgeführt werden und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet um die Berechtigung festzustellen.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.
• Schwangere oder stillende Weibchen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Cabozantinib, Nivolumab, Ipilimumab, Lenvatinib, Everolimus oder einen der Hilfsstoffe oder Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offensichtlich geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Einschreibung.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Protokolltherapie oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
• Jedes frühere irAE vom Grad ≥3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen. Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons könnten für diese Studie geeignet sein.
• Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte (medizinische Störungen oder umfangreiche chirurgische Eingriffe), die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können.
• Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
• Vorgeschichte einer früheren allogenen Stammzell- oder Organtransplantation.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.