Rask sekvensering av godkjente terapier hos pasienter med metastatisk eller ikke-opererbart klarcellet nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år ved studiestart
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 eller KPS på minst 80 %
• Forventet levealder ≥ 12 uker

• Histologisk bekreftet avansert (ikke egnet for kurativ kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (stadium IV) RCC med overveiende klar cellekomponent (sarcomatoid differensiering <50 %)

  en. Pasienter med lokalisert RCC som utvikler metastatisk sykdom etter definitiv nefrektomi, med eller uten systemisk terapi i adjuvant setting, er kvalifisert

• Pasienter med gunstige, middels eller dårlige risikokategorier som definert av MSKCC Prognostic Model eller IMDC-konsortiet (vedlegg A) vil være kvalifisert for studien
• Bevis for målbar sykdom per RECIST 1.1 (dvs. ≥1 ondartet svulstmasse ≥10 mm med spiral-CT-skanning ved bruk av en 5 mm eller mindre sammenhengende rekonstruksjonsalgoritme)

• Tilstrekkelig normal organ-, marg- og koagulasjonsfunksjon basert på laboratoriene nedenfor innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

  1. Hgb ≥ 9,0 g/dL
  2. Hvitt blodtall ≥ 2500/ µL
  3. ANC ≥1 x 109/L (≥1500/L) uten støtte for vekstfaktor
  4. Plt count ≥ 100 x 109 /L (≥100 000/L) uten transfusjon
  5. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN; Gilberts sykdom, total serumbilirubin ≤3 x institusjonell ULN
  6. Serumtransaminaser (AST/ALT) ≤3 x institusjonell ULN; ALP ≤5 x institusjonell ULN med dokumentert benmetastase
  7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  8. PT/INR eller PTT test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN
  9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
  10. UPCR ≤ 1mg/mg (≤113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
• Representativ FFPE tumorblokk (arkiv eller nylig anskaffelse) med tilhørende anonymisert patologirapport skal være tilgjengelig for sentral testing.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 (CTCAE v. 5.0) fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Seksuelt aktive, fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling (Se vedlegg E).

• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening (negativ serum- eller uringraviditetstest innen 2 uker før første dose av behandlingen). Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt:

  1. Dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi)
  2. Dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serum-FSH-nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen).
  3. Merk: dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju av studiestedet

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller annen systemisk nyrekreftrettet behandling for avansert sykdom (dvs. må være behandlingsnaiv for avansert sykdom; adjuvant behandling etter definitiv lokal terapi er akseptabel).
• Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) innen 4 uker eller fem halveringstider av anti-kreftbehandlingen før den første dosen av studiemedisin, avhengig av hva som er kortest.
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker, eller systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen; pågående klinisk relevante komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen.

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose hepariner med lav molekylvekt.
  2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.

• Personen har ukontrollert, betydelig interaktuell eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  1. Kardiovaskulære lidelser:

     I. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

     II. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

     III. Hjerneslag (inkludert TIA), MI eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. DVT, PE) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

     IV. Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmental PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen

  2. GI-forstyrrelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

I. Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang , eller obstruksjon av gastrisk utløp.

II. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

III. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
  3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per EKG innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 21 dager før første dose av protokollbehandling, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller tilsvarende kortikosteroid.
• Drektige eller ammende kvinner.
• Manglende evne til å svelge tabletter.
• Anamnese med overfølsomhet overfor cabozantinib, nivolumab, ipilimumab, lenvatinib, everolimus eller ethvert hjelpestoff eller historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
• Historie med leptomeningeal karsinomatose.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til IL-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering.
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av protokollbehandling eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
• Enhver tidligere grad ≥3 irAE mens du har fått et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst irAE > grad 1.
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Gugeners syndrom Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien.
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt) eller historie med GI-lidelser (medisinske lidelser eller omfattende kirurgi) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet.
• Anamnese med primær immunsvikt.
• Historie om tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 28 dager før registrering i studien.
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.