Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование по сравнению фармакокинетики биоаналога Эптакога Альфа с Новосэвен® у пациентов с врожденным дефицитом фактора VII

3 февраля 2021 г. обновлено: AryoGen Pharmed Co.

Рандомизированное, многоцентровое, однодозовое, перекрестное, двойное слепое исследование по сравнению фармакокинетики биоаналога Эптакога альфа с Новосэвен® у пациентов с врожденным дефицитом фактора VII

Целью этого многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого двустороннего перекрестного исследования с однократной дозой является сравнение фармакокинетики (ФК) биоаналога эптаког альфа (активированного) с Новосевеном у 24 пациентов, взрослых и детей (старше 12 лет). ), без кровотечения, с наследственным дефицитом фактора свертывания крови VII (FVII) (FVII <1%). Пациенты будут рандомизированы для получения однократной дозы биоаналога эптаког альфа 30 мкг/кг и однократной дозы НовоСэвен 30 мкг/кг, или наоборот, с дозами, разделенными периодом вымывания. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 12 месяцев и будут получать биоаналог эптаког альфа по требованию для каждого эпизода кровотечения, которое должно произойти, или для профилактики, с целью мониторинга ингибирующего образования антител, отсутствия эффективности и сбора данных о безопасности.

Обзор исследования

Статус

Статус

Указывает текущий статус найма или статус расширенного доступа.
Завершенный

Условия

Условия

Изучаемое заболевание, расстройство, синдром, болезнь или травма. На ClinicalTrials.gov условия могут также включать другие вопросы, связанные со здоровьем, такие как продолжительность жизни, качество жизни и риски для здоровья.

Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.

Тип исследования

Тип исследования

Описывает характер клинического исследования. Типы исследований включают интервенционные исследования (также называемые клиническими испытаниями), наблюдательные исследования (включая регистры пациентов) и расширенный доступ.
Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Регистрация

Количество участников клинического исследования. «Предполагаемый» набор — это целевое количество участников, необходимое исследователям для исследования.
24

Фаза

Фаза

Этап клинического испытания лекарственного средства или биологического продукта, основанный на определениях, разработанных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Этап зависит от цели исследования, количества участников и других характеристик. Существует пять фаз: Ранняя фаза 1 (ранее указанная как Фаза 0), Фаза 1, Фаза 2, Фаза 3 и Фаза 4. Термин «Неприменимо» используется для описания испытаний без фаз, определенных FDA, включая испытания устройств или поведенческих вмешательств.
  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Иран, Исламская Республика
      • Shiraz, Иран, Исламская Республика
        • Hemophilia Center - Hematology & Oncology Dept. Shiraz University of Medical Science
      • Tehran, Иран, Исламская Республика
        • Comprehensive Hemophilia Care Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Критерии приемлемости

Ключевые требования, которым должны соответствовать люди, желающие участвовать в клиническом исследовании, или характеристики, которыми они должны обладать. Критерии приемлемости состоят как из критериев включения (которые необходимы человеку для участия в исследовании), так и из критериев исключения (которые препятствуют участию человека). Типы критериев приемлемости включают в себя участие в исследовании здоровых добровольцев, требования к возрасту или возрастной группе или ограничение по полу.

Возраст, подходящий для обучения

От 12 лет до 65 лет (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты с подтвержденным диагнозом врожденного, тяжелого дефицита фактора VII (FVII <1%), с более чем 2 эпизодами кровотечения в год, требующими лечения инфузиями FVII, без кровотечений.
  • Пациентов в дополнительную группу по иммуногенности следует включать при эпизоде ​​кровотечения, требующем лечения с помощью FVII.
  • Мужские и женские предметы
  • Взрослые и дети (> 12 лет)
  • Письменное информированное согласие. Для несовершеннолетних пациентов согласие дает родитель/законный опекун, и, по возможности, также будет получено согласие пациента. Для скомпрометированных пациентов назначенный ими доверенное лицо должен предоставить информированное согласие.

Критерий исключения:

  • Любой другой тип врожденной или приобретенной коагулопатии (кроме врожденной недостаточности фактора VII), такой как: заболевание печени (гепатит), дефицит витамина К, уремия, злокачественные новообразования.
  • Антитела против фактора VII
  • Пациенты, входящие в группу исследования фармакокинетики, которые не приостановили профилактический режим Новосэвен или АриоСэвен (биоподобный эптаког альфа) за 3 дня до начала исследования (получили первую дозу исследуемого препарата).
  • Только пациенты, включенные в дополнительную группу для исследования иммуногенности, которые подвергались воздействию AryoSeven до начала исследования [пациенты, которые получали Novoseven (по требованию или в профилактических целях) до начала исследования, допускаются]
  • Количество тромбоцитов менее 100 000 тромбоциты/мкл (при скрининговом посещении)
  • Пациенты, получавшие рутинное (профилактическое) лечение rFVIIa в период между скрининговым визитом (визит 1) и визитом 2 данного исследования (введение первой дозы)
  • Любой клинический признак или известная история артериального тромбоза или тромбоза глубоких вен или легочной эмболии
  • ВИЧ-положительный с текущим количеством CD4+ менее 200/мкл
  • Цирроз печени
  • Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату
  • Параллельное участие в другом экспериментальном испытании препарата.
  • Параллельное участие в исследовании другого продаваемого препарата, которое может повлиять на первичную конечную точку исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Назначение кроссовера
  • Маскировка: Тройной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия

Группа участников / Армия

Группа или подгруппа участников клинического исследования, которые получают конкретное вмешательство/лечение или не получают никакого вмешательства в соответствии с протоколом исследования.
Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.
Экспериментальный: Биоаналог Эптаког альфа для ПК
Рандомизированный, двойной слепой, однократный перекрестный для фармакокинетики с последующим 12-месячным наблюдением биоаналога эптаког альфа, предназначенный для лечения кровотечения по требованию или профилактики.
Биологический: Эптаког альфа, биоаналог
Либо разовая доза биоаналога эптаког альфа 30 мкг/кг и одна разовая доза НовоСэвен 30 мкг/кг, либо наоборот, с дозами, разделенными периодом вымывания. Затем, в открытой фазе наблюдения в течение 12 месяцев, для каждого эпизода кровотечения биоаналог эптаког альфа 30 мкг/кг, по требованию, в течение одного или нескольких дней до прекращения кровотечения, на основании решения исследователя - или - профилактика биоаналогом эптаког альфа , с дозой, частотой и продолжительностью лечения на основании решения исследователя. Способ лечения (по требованию или профилактика) определяется исследователем.
Активный компаратор: Новосэвен
Рандомизированный, двойной слепой, однократный перекрестный для фармакокинетики с последующим 12-месячным наблюдением биоаналога эптаког альфа, предназначенный для лечения кровотечения по требованию или профилактики.
Биологический: Новосэвен
Либо разовая доза биоаналога эптаког альфа 30 мкг/кг и одна разовая доза НовоСэвен 30 мкг/кг, либо наоборот, с дозами, разделенными периодом вымывания.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Первичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - планируемая мера исхода, которая является наиболее важной для оценки эффекта вмешательства/лечения. В большинстве клинических исследований используется один первичный критерий исхода, но в некоторых — более одного.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Площадь под кривой зависимости активности плазмы от времени от момента времени 0 до последней измеряемой активности (AUClast)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)],
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Максимальная концентрация активности фактора VII в плазме (Cmax).
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)],
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.

Вторичные показатели результатов

Вторичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - запланированная мера результата, которая не так важна, как первичная мера результата для оценки эффекта вмешательства, но все же представляет интерес. В большинстве клинических исследований используется более одного вторичного критерия исхода.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до бесконечности (AUCinf)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Время Cmax (tmax)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Доля общего AUCinf, полученная путем экстраполяции сверх tlast (AUCextra)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Константа скорости первого порядка, связанная с конечной (логлинейной) частью кривой (λz)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Период полувыведения (t½)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Среднее время пребывания (MRT)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Клиренс (CL)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Объем распределения (Vss)
Временное ограничение: Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Измерение уровня свертывающей активности фактора VII (FVII:C) в плазме [метод одноэтапного свертывания крови с использованием препарата рекомбинантного тканевого фактора (STA-дефицитный и STA-неопластин R; Diagnostica Stago, Франция)]
Десять минут до инъекции и 10 минут, 20 минут, 1 час, 3 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа и 30 часов после инъекции для обоих препаратов, вводимых в фармакокинетической фазе.
Клинический ответ при остановке острого кровотечения.
Временное ограничение: Через 2, 6 и 12 часов после инфузии (последняя доза биоаналога Эптаког альфа)
Оценка лечащим врачом по 4-балльной шкале (отлично, хорошо, средне, никак).
Через 2, 6 и 12 часов после инфузии (последняя доза биоаналога Эптаког альфа)
Иммуногенность
Временное ограничение: На образцах плазмы, полученных при скрининговом визите, перед второй дозой/вторым введением препарата, а затем каждые 3 месяца в течение года.
Модифицированный метод Неймегена анализа Bethesda
На образцах плазмы, полученных при скрининговом визите, перед второй дозой/вторым введением препарата, а затем каждые 3 месяца в течение года.
Неблагоприятные события
Временное ограничение: Нежелательные явления (НЯ) будут отслеживаться на протяжении всего испытания, начиная с введения первой дозы и заканчивая последующим 12-месячным наблюдением.
Нежелательные явления (НЯ) будут отслеживаться на протяжении всего испытания, начиная с введения первой дозы и заканчивая последующим 12-месячным наблюдением.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Спонсор

Организация или лицо, которое инициирует исследование и имеет полномочия и контроль над исследованием.
AryoGen Pharmed Co.

Следователи

Следователи

Исследователь, участвующий в клиническом исследовании. Связанные термины включают главного исследователя исследовательского центра, вспомогательного исследователя исследовательского центра, председателя исследования, руководителя исследования и главного исследователя исследования.
  • Директор по исследованиям: Massimo Iacobelli, MD

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

Начало исследования

Фактическая дата, когда первый участник был включен в клиническое исследование. «Предполагаемая» дата начала исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой начала исследования.
1 марта 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

Первичное завершение

Дата, когда последний участник клинического исследования был осмотрен или получил вмешательство для сбора окончательных данных для измерения основного результата. На эту дату не влияет, закончилось ли клиническое исследование в соответствии с протоколом или было прекращено. Для клинических исследований с более чем одним показателем первичного исхода с разными датами завершения этот термин относится к дате завершения сбора данных для всех показателей первичного исхода. «Предполагаемая» дата завершения первичного исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения первичного исследования.
30 ноября 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

Завершение исследования

Дата, когда последний участник клинического исследования был обследован или получил вмешательство/лечение для сбора окончательных данных по первичным показателям исхода, вторичным показателям исхода и нежелательным явлениям (т. е. последний визит последнего участника). «Предполагаемая» дата завершения исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения исследования.
28 января 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

Первый отправленный

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые отправил отчет об исследовании на веб-сайт ClinicalTrials.gov. Обычно существует задержка в несколько дней между датой первой отправки и доступностью записи на ClinicalTrials.gov (дата первой публикации).
4 марта 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые представляет отчет об исследовании, который соответствует критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсору или исследователю может потребоваться пересмотреть и отправить отчет об исследовании один или несколько раз, прежде чем будут выполнены критерии проверки контроля качества NLM. Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
8 марта 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

Первый опубликованный

Дата, когда запись исследования была впервые доступна на сайте ClinicalTrials.gov после завершения обзора контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Обычно существует задержка в несколько дней между датой подачи спонсором исследования или исследователем записи об исследовании и датой первой публикации.
14 марта 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

Последнее опубликованное обновление

Самая последняя дата, когда изменения в протоколе исследования были доступны на сайте ClinicalTrials.gov. Может быть задержка между отправкой изменений на сайт ClinicalTrials.gov спонсором или исследователем исследования (дата отправки последнего обновления) и датой публикации последнего обновления.
4 февраля 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь внес изменения в отчет об исследовании, которые соответствуют критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
3 февраля 2021 г.

Последняя проверка

Последняя проверка

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь подтвердил информацию о клиническом исследовании на сайте ClinicalTrials.gov как точную и актуальную. Если исследование с набором статуса набора; еще не вербовка; или активен, набор не был подтвержден в течение последних 2 лет, статус набора в исследование показан как неизвестный.
1 июля 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Другие идентификационные номера исследования

Идентификаторы или идентификационные номера, отличные от номера NCT, которые присваиваются клиническому исследованию спонсором исследования, спонсорами или другими лицами. Эти номера могут включать уникальные идентификаторы из других реестров испытаний и номера грантов Национального института здравоохранения.
  • UGA2014-02

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Не определился

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Настройки файлов cookie

Мы используем файлы cookie, чтобы обеспечить максимальное удобство использования нашего веб-сайта. Для получения дополнительных сведений внимательно прочитайте нашу Политику конфиденциальности и файлов cookie. ...>>>Вы можете изменить свои предпочтения или отозвать свое согласие в любое время, удалив файлы cookie со своего веб-сайта или компьютера, как описано в политике. Примите его и выберите свои предпочтения, отметив соответствующие поля в разделе «Управление настройками» ниже. Пожалуйста, внимательно прочтите наши Условия использования, прежде чем продолжить использование любой части этого веб-сайта.
«Управление настройками