Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Sym023 (анти-TIM-3) у пациентов с прогрессирующими злокачественными опухолями или лимфомами

11 октября 2021 г. обновлено: Symphogen A/S

Открытое многоцентровое исследование фазы 1 по изучению безопасности, переносимости и предварительной противоопухолевой активности Sym023 (анти-TIM-3) у пациентов с прогрессирующими злокачественными опухолями или лимфомами

Это было первое исследование по тестированию Sym023 на людях. Основная цель этого исследования заключалась в том, чтобы выяснить, является ли Sym023 безопасным и переносимым для пациентов с местнораспространенными/нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями или лимфомами, которые не поддаются доступной терапии или для которых недоступна стандартная терапия.

Обзор исследования

Статус

Статус

Указывает текущий статус найма или статус расширенного доступа.
Завершенный

Условия

Условия

Изучаемое заболевание, расстройство, синдром, болезнь или травма. На ClinicalTrials.gov условия могут также включать другие вопросы, связанные со здоровьем, такие как продолжительность жизни, качество жизни и риски для здоровья.

Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.

Подробное описание

В этом исследовании оценивали предварительную безопасность, переносимость и ограничивающую дозу токсичность (DLT) Sym023, рекомбинантного, полностью человеческого моноклонального антитела против Т-клеточного иммуноглобулина и муцинового домена, содержащего-3 (анти-TIM-3) (mAb ). Цель состояла в том, чтобы установить максимально переносимую дозу (MTD) и/или рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) последовательного повышения дозы Sym023 при введении один раз каждые 2 недели (Q2W) путем внутривенной (IV) инфузии когортам пациентов с местно-распространенной/ нерезектабельные или метастатические солидные злокачественные новообразования или лимфомы, которые не поддаются доступной терапии или для которых недоступна стандартная терапия. Если MTD не был идентифицирован, необходимо было определить максимальную введенную дозу (MAD). Sym023 давали пациентам в когортах с возрастающей дозой; каждому пациенту давали один фиксированный уровень дозы.

Тип исследования

Тип исследования

Описывает характер клинического исследования. Типы исследований включают интервенционные исследования (также называемые клиническими испытаниями), наблюдательные исследования (включая регистры пациентов) и расширенный доступ.
Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Регистрация

Количество участников клинического исследования. «Предполагаемый» набор — это целевое количество участников, необходимое исследователям для исследования.
24

Фаза

Фаза

Этап клинического испытания лекарственного средства или биологического продукта, основанный на определениях, разработанных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Этап зависит от цели исследования, количества участников и других характеристик. Существует пять фаз: Ранняя фаза 1 (ранее указанная как Фаза 0), Фаза 1, Фаза 2, Фаза 3 и Фаза 4. Термин «Неприменимо» используется для описания испытаний без фаз, определенных FDA, включая испытания устройств или поведенческих вмешательств.
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Соединенные Штаты
    • Michigan
      • Grand Rapids, Michigan, Соединенные Штаты, 49503
        • South Texas Accelerated Research Therapeutics (START) Midwest
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78240
        • NEXT Oncology

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Критерии приемлемости

Ключевые требования, которым должны соответствовать люди, желающие участвовать в клиническом исследовании, или характеристики, которыми они должны обладать. Критерии приемлемости состоят как из критериев включения (которые необходимы человеку для участия в исследовании), так и из критериев исключения (которые препятствуют участию человека). Типы критериев приемлемости включают в себя участие в исследовании здоровых добровольцев, требования к возрасту или возрастной группе или ограничение по полу.

Возраст, подходящий для обучения

14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент получения информированного согласия.
  • Документально подтвержденная (гистологически или цитологически подтвержденная) солидная злокачественная опухоль, местно-распространенная или метастатическая; пациентов с подтвержденными лимфомами.
  • Злокачественное новообразование (солидная опухоль или лимфома), которое в настоящее время не поддается хирургическому вмешательству либо из-за медицинских противопоказаний, либо из-за нерезектабельности опухоли.
  • Рефрактерность или непереносимость существующих методов лечения, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу.
  • Измеряемое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1 или RECIL 2017.
  • Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
  • Не детородного возраста или которые согласны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследования, начинающегося в течение 2 недель до первой дозы и продолжающегося до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

  • Женщины, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть до, во время или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста (WOCBP) и фертильные мужчины с WOCBP-партнером(ами), не использующими и не желающими использовать высокоэффективный метод контрацепции.
  • Известные, нелеченые метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы, или сдавление спинного мозга, пациенты с любым из вышеперечисленных заболеваний, не контролируемые предшествующей операцией или лучевой терапией, или пациенты с симптомами, предполагающими поражение ЦНС, для которых требуется лечение.
  • Гематологические злокачественные новообразования, кроме лимфом.
  • Активный тромбоз или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе в течение 4 недель до цикла 1/день 1 (C1/D1), если не проводится адекватное лечение и состояние считается стабильным.
  • Активное неконтролируемое кровотечение или известный геморрагический диатез.
  • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или состояние.
  • Серьезное глазное заболевание или состояние, включая аутоиммунное или воспалительное заболевание в анамнезе.
  • Серьезное легочное заболевание или состояние.
  • Текущее или недавнее (в течение 6 месяцев) серьезное заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
  • Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или задокументированная история аутоиммунного заболевания или синдрома, требующая системных стероидов или других иммунодепрессантов.
  • История значительной токсичности, связанной с предыдущим введением ингибиторов иммунных контрольных точек, что потребовало постоянного прекращения этой терапии.
  • Пациенты с нерешенной токсичностью > 1 степени, связанной с какой-либо предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением случаев.
  • Неадекватное восстановление после какой-либо предшествующей хирургической процедуры или перенесенная какая-либо серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель до C1/D1.
  • Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная активная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия

Группа участников / Армия

Группа или подгруппа участников клинического исследования, которые получают конкретное вмешательство/лечение или не получают никакого вмешательства в соответствии с протоколом исследования.
Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.
Экспериментальный: Sym023 0,03 мг/кг
Sym023 вводили в дозе 0,03 мг/кг путем внутривенной инфузии.
Лекарство: Sym023
Sym023 представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое антитело, которое связывает TIM-3 и вызывает активацию иммунных клеток.
Другие имена:
  • Анти-ТИМ-3
Экспериментальный: Sym023 0,1 мг/кг
Sym023 вводили в дозе 0,1 мг/кг путем внутривенной инфузии.
Лекарство: Sym023
Sym023 представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое антитело, которое связывает TIM-3 и вызывает активацию иммунных клеток.
Другие имена:
  • Анти-ТИМ-3
Экспериментальный: Sym023 0,3 мг/кг
Sym023 вводили в дозе 0,3 мг/кг путем внутривенной инфузии.
Лекарство: Sym023
Sym023 представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое антитело, которое связывает TIM-3 и вызывает активацию иммунных клеток.
Другие имена:
  • Анти-ТИМ-3
Экспериментальный: Sym023 1,0 мг/кг
Sym023 вводили в дозе 1,0 мг/кг путем внутривенной инфузии.
Лекарство: Sym023
Sym023 представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое антитело, которое связывает TIM-3 и вызывает активацию иммунных клеток.
Другие имена:
  • Анти-ТИМ-3
Экспериментальный: Sym023 3,0 мг/кг
Sym023 вводили в дозе 3,0 мг/кг путем внутривенной инфузии.
Лекарство: Sym023
Sym023 представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое антитело, которое связывает TIM-3 и вызывает активацию иммунных клеток.
Другие имена:
  • Анти-ТИМ-3
Экспериментальный: Sym023 10,0 мг/кг
Sym023 вводили в дозе 10,0 мг/кг путем внутривенной инфузии.
Лекарство: Sym023
Sym023 представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое антитело, которое связывает TIM-3 и вызывает активацию иммунных клеток.
Другие имена:
  • Анти-ТИМ-3
Экспериментальный: Sym023 20,0 мг/кг
Sym023 вводили в дозе 20,0 мг/кг внутривенно капельно.
Лекарство: Sym023
Sym023 представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое антитело, которое связывает TIM-3 и вызывает активацию иммунных клеток.
Другие имена:
  • Анти-ТИМ-3

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Первичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - планируемая мера исхода, которая является наиболее важной для оценки эффекта вмешательства/лечения. В большинстве клинических исследований используется один первичный критерий исхода, но в некоторых — более одного.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка нежелательных явлений, возникающих при лечении (НЯ), отвечающих критериям дозолимитирующей токсичности (DLT).
Временное ограничение: 28 дней
Оцените безопасность и переносимость Sym023 по графику Q2W (один раз каждые 2 недели), чтобы установить максимально переносимую дозу (MTD) и/или рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D). Оценка основана на возникновении нежелательных явлений, соответствующих критериям DLT, измеренных в течение цикла 1. MTD должен был определяться теми DLT, которые произошли во время C1 либо у более чем 1 пациента в когорте от 3 до 6 пациентов, либо у ≥33,3% пациентов в случае расширенной когорты от 7 до 12 пациентов. У одного пациента в когорте с дозой 10,0 мг/кг оценка MTD не проводилась, поскольку она не завершила C1 по причине, отличной от лекарственной токсичности (т. е. прекращение приема после 1 дозы из-за отзыва пациентом согласия). Однако этот пациент был включен в оценку других исходов.
28 дней

Вторичные показатели результатов

Вторичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - запланированная мера результата, которая не так важна, как первичная мера результата для оценки эффекта вмешательства, но все же представляет интерес. В большинстве клинических исследований используется более одного вторичного критерия исхода.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка иммуногенности Sym023.
Временное ограничение: Исходный уровень до 6 месяцев наблюдения, приблизительно 1 год
Отбор проб сыворотки для оценки возможности образования антилекарственных антител (ADA). Представлено количество пациентов с положительными пробами на указанных визитах.
Исходный уровень до 6 месяцев наблюдения, приблизительно 1 год
Оценка объективного ответа (OR) или стабильного заболевания (SD) по RECIST v1.1
Временное ограничение: 24 месяца
OR или SD, оцененные по критериям оценки ответа в солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1). Представлено количество пациентов с подтвержденным или неподтвержденным ОР (частичным или полным ответом). Продолжительность SD для пациентов с наилучшим общим ответом = SD определяли как время от дня первого исследуемого лечения до начала рентгенологического прогрессирования заболевания или смерти. Если у пациента не было рентгенологического прогрессирования заболевания или смерти, продолжительность СЗ определяли как время от дня первого исследуемого лечения до даты последней оценки СЗ.
24 месяца
Оценка объективного ответа (OR) или стабильного заболевания (SD) с помощью iRECIST
Временное ограничение: 24 месяца
OR или SD, оцененные по критериям оценки ответа на иммунотерапевтические средства в солидных опухолях (iRECIST). Представлено количество пациентов с подтвержденным или неподтвержденным ОР (частичным или полным ответом). Продолжительность SD для пациентов с наилучшим общим ответом = SD определяли как время от дня первого исследуемого лечения до начала рентгенологического прогрессирования заболевания или смерти. Если у пациента не было рентгенологического прогрессирования заболевания или смерти, продолжительность СЗ определяли как время от дня первого исследуемого лечения до даты последней оценки СЗ.
24 месяца
Оценка объективного ответа (OR) или стабильного заболевания (SD) по RECIL 2017.
Временное ограничение: 24 месяца
OR или SD, оцененные по критериям оценки ответа при лимфомах, 2017 г. (RECIL, 2017 г.)
24 месяца
Время до прогрессирования (TTP) заболевания.
Временное ограничение: 24 месяца
На основе времени регистрации до появления первых признаков прогрессирования в визуализирующих исследованиях по оценке RECIST v1.1, RECIL 2017 или iRECIST, в зависимости от типа опухоли. Показанные ниже числа соответствуют значениям, относящимся к RECIST v1.1.
24 месяца
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени в интервале дозирования (AUC).
Временное ограничение: От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
AUC после приема первой дозы оценивали с использованием некомпартментных методов. Образцы крови для фармакокинетического анализа брали в следующие моменты времени: до начала инфузии, в конце инфузии и через 2, 4, 8, 24, 48 и 168 часов после окончания инфузии. Фактические моменты времени были записаны.
От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Максимальная концентрация (Cmax)
Временное ограничение: От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Оценка исхода после первой дозы была получена на основе наблюдаемых данных. Образцы крови для фармакокинетического анализа брали в следующие моменты времени: до начала инфузии, в конце инфузии и через 2, 4, 8, 24, 48 и 168 часов после окончания инфузии. Фактические моменты времени были записаны.
От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Время достижения максимальной концентрации (Tmax)
Временное ограничение: От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Оценка исхода после первой дозы была получена на основе наблюдаемых данных. Образцы крови для фармакокинетического анализа брали в следующие моменты времени: до начала инфузии, в конце инфузии и через 2, 4, 8, 24, 48 и 168 часов после окончания инфузии. Фактические моменты времени были записаны.
От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Минимальная концентрация (Ctrough)
Временное ограничение: От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Оценка исхода после первой дозы была получена на основе наблюдаемых данных. Образцы крови для фармакокинетического анализа брали в следующие моменты времени: до начала инфузии, в конце инфузии и через 2, 4, 8, 24, 48 и 168 часов после окончания инфузии. Фактические моменты времени были записаны.
От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Терминальный период полувыведения (T½)
Временное ограничение: От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Меру исхода после первой дозы оценивали с использованием некомпартментных методов. Образцы крови для фармакокинетического анализа брали в следующие моменты времени: до начала инфузии, в конце инфузии и через 2, 4, 8, 24, 48 и 168 часов после окончания инфузии. Фактические моменты времени были записаны.
От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Клиренс (CL)
Временное ограничение: От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии
Меру исхода после первой дозы оценивали с использованием некомпартментных методов. Образцы крови для фармакокинетического анализа брали в следующие моменты времени: до начала инфузии, в конце инфузии и через 2, 4, 8, 24, 48 и 168 часов после окончания инфузии. Фактические моменты времени были записаны.
От до начала инфузии до 168 ч после окончания инфузии

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Спонсор

Организация или лицо, которое инициирует исследование и имеет полномочия и контроль над исследованием.
Symphogen A/S

Следователи

Следователи

Исследователь, участвующий в клиническом исследовании. Связанные термины включают главного исследователя исследовательского центра, вспомогательного исследователя исследовательского центра, председателя исследования, руководителя исследования и главного исследователя исследования.
  • Главный следователь: Lillian Siu, MD, FRCPC, Princess Margaret Cancer Centre

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

Начало исследования

Фактическая дата, когда первый участник был включен в клиническое исследование. «Предполагаемая» дата начала исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой начала исследования.
24 мая 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

Первичное завершение

Дата, когда последний участник клинического исследования был осмотрен или получил вмешательство для сбора окончательных данных для измерения основного результата. На эту дату не влияет, закончилось ли клиническое исследование в соответствии с протоколом или было прекращено. Для клинических исследований с более чем одним показателем первичного исхода с разными датами завершения этот термин относится к дате завершения сбора данных для всех показателей первичного исхода. «Предполагаемая» дата завершения первичного исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения первичного исследования.
3 июня 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

Завершение исследования

Дата, когда последний участник клинического исследования был обследован или получил вмешательство/лечение для сбора окончательных данных по первичным показателям исхода, вторичным показателям исхода и нежелательным явлениям (т. е. последний визит последнего участника). «Предполагаемая» дата завершения исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения исследования.
3 июня 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

Первый отправленный

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые отправил отчет об исследовании на веб-сайт ClinicalTrials.gov. Обычно существует задержка в несколько дней между датой первой отправки и доступностью записи на ClinicalTrials.gov (дата первой публикации).
26 марта 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые представляет отчет об исследовании, который соответствует критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсору или исследователю может потребоваться пересмотреть и отправить отчет об исследовании один или несколько раз, прежде чем будут выполнены критерии проверки контроля качества NLM. Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
3 апреля 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

Первый опубликованный

Дата, когда запись исследования была впервые доступна на сайте ClinicalTrials.gov после завершения обзора контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Обычно существует задержка в несколько дней между датой подачи спонсором исследования или исследователем записи об исследовании и датой первой публикации.
5 апреля 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

Последнее опубликованное обновление

Самая последняя дата, когда изменения в протоколе исследования были доступны на сайте ClinicalTrials.gov. Может быть задержка между отправкой изменений на сайт ClinicalTrials.gov спонсором или исследователем исследования (дата отправки последнего обновления) и датой публикации последнего обновления.
12 октября 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь внес изменения в отчет об исследовании, которые соответствуют критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
11 октября 2021 г.

Последняя проверка

Последняя проверка

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь подтвердил информацию о клиническом исследовании на сайте ClinicalTrials.gov как точную и актуальную. Если исследование с набором статуса набора; еще не вербовка; или активен, набор не был подтвержден в течение последних 2 лет, статус набора в исследование показан как неизвестный.
1 августа 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Другие идентификационные номера исследования

Идентификаторы или идентификационные номера, отличные от номера NCT, которые присваиваются клиническому исследованию спонсором исследования, спонсорами или другими лицами. Эти номера могут включать уникальные идентификаторы из других реестров испытаний и номера грантов Национального института здравоохранения.
  • Sym023-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Настройки файлов cookie

Мы используем файлы cookie, чтобы обеспечить максимальное удобство использования нашего веб-сайта. Для получения дополнительных сведений внимательно прочитайте нашу Политику конфиденциальности и файлов cookie. ...>>>Вы можете изменить свои предпочтения или отозвать свое согласие в любое время, удалив файлы cookie со своего веб-сайта или компьютера, как описано в политике. Примите его и выберите свои предпочтения, отметив соответствующие поля в разделе «Управление настройками» ниже. Пожалуйста, внимательно прочтите наши Условия использования, прежде чем продолжить использование любой части этого веб-сайта.
«Управление настройками