Calaspargase Pegol или Pegaspargase и комбинированная химиотерапия при лечении молодых пациентов с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом высокого риска

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить фармакокинетику EZN-2285 (каласпаргаза пегол) по сравнению с Онкаспаром (пегаспаргазой), вводимым внутривенно во время индукции и консолидации у пациентов с ОЛЛ высокого риска, получающих усиленную терапию Берлин-Франкфурт-Мюнстер (BFM).

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Описать фармакодинамику (ФД) EZN-2285 по сравнению с Онкаспаром, вводимым внутривенно во время индукции и консолидации у пациентов с ОЛЛ высокого риска, получающих усиленную терапию BFM.

II. Определить окончание индукционной терапии на 29-й день минимальной остаточной болезни (MRD) для пациентов, рандомизированных для схемы, содержащей EZN-2285, по сравнению со схемой, содержащей Oncaspar®.

III. Определить частоту полной ремиссии (ПР) у пациентов, получавших EZN-2285, к 29 дню индукции по сравнению с Онкаспаром.

IV. Оценить бессобытийную выживаемость (БСВ), связанную с введением EZN-2285 во время усиленной постиндукционной интенсифицирующей терапии у пациентов с ОЛЛ высокого риска по сравнению с Онкаспаром.

V. Определить долю пациентов с уровнем аспарагиназы не менее 0,1 МЕ/мл и долю пациентов с уровнем не менее 0,4 МЕ/мл на 4, 15, 22 и 29 дни индукции по сравнению с Онкаспаром.

VI. Для определения концентрации аспарагина в плазме и спинномозговой жидкости (ЦСЖ) после введения EZN-2285 по сравнению с Онкаспаром.

VII. Оценить иммуногенность EZN-2285, включая определение связывающих и нейтрализующих антител по сравнению с Онкаспаром.

VIII. Оценить переносимость и токсичность, связанные с введением EZN-2285 во время усиленной постиндукционной интенсифицирующей терапии у пациентов с ОЛЛ высокого риска по сравнению с Онкаспаром.

IX. Изучить взаимосвязь между конечной фармакокинетикой (ФК) EZN-2285 и наличием антител.

ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование. Пациенты стратифицированы в соответствии с реакцией на индукционную терапию (медленные ранние ответы [SER] против быстрых ранних ответов [RER]. Пациентов рандомизируют в 1 из 2 групп лечения в соотношении 2:1 (группа I: группа II) (пациенты, рандомизированные в группу I, получают исследуемый препарат каласпаргаза пегол*; пациенты, рандомизированные в группу II, получают исследуемый препарат пегаспаргаза).

ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ** (ВСЕ ПАЦИЕНТЫ): пациенты получают цитарабин интратекально (ИТ) в 1-й день; винкристин внутривенно (в/в) и даунорубицина гидрохлорид в/в в течение 15 минут в дни 1, 8, 15 и 22; преднизолон перорально или внутривенно два раза в день (2 раза в день) в дни 1-28; исследуемый препарат внутривенно в течение 1 часа на 4-й день; и метотрексат в/о на 8, 15*, 22* и 29 дни. Ответ пациентов оценивают на 8-й день и/или на 15-й и 29-й день. Пациенты, у которых костный мозг достигает M1 на 8 или 15 день и отрицательный MRD (т.е. <0,1%) на 29 день, считаются RER. Пациенты, достигшие M2 или M3 костного мозга на 15-й день ИЛИ MRD >= 0,1%, но <1% на 29-й день, считаются SER. Пациенты с костным мозгом М3 исключены из исследования. RER и SER переходят к консолидационной терапии. Пациенты с костным мозгом M2 или костным мозгом M1 с МОБ >= 1% получают расширенную индукционную терапию. Пациенты также получают дексаметазон перорально или внутривенно два раза в день в дни 1-14 (пациенты < 10 лет) или преднизолон два раза в день в дни 1-28 (пациенты >= 10 лет).

ПРИМЕЧАНИЕ. *Только для пациентов с заболеванием ЦНС3.

РАСШИРЕННАЯ ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ**: пациенты получают винкристин внутривенно в дни 1 и 8; преднизолон перорально (п/о) или в/в два раза в день в дни 1-14; даунорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 15 минут в 1-й день; и исследуемый препарат внутривенно в течение 1 часа на 4-й день. Ответ пациентов оценивают на 43-й день. Пациентов, достигших M1 и MRD < 1%, лечат как SER (переходят к консолидирующей терапии). Все остальные пациенты исключены из исследования.

КОНСОЛИДАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ** (ВСЕ ПАЦИЕНТЫ): начиная с 36-го дня (после завершения индукционной терапии) или после завершения расширенной индукционной терапии пациенты (RER и SER) получают циклофосфан внутривенно в течение 30 минут в дни 1 и 29; цитарабин внутривенно или подкожно в дни 1-4, 8-11, 29-32 и 36-39; меркаптопурин перорально в дни 1-14 и 29-42; винкристин внутривенно на 15, 22, 43 и 50 дни; исследуемый препарат внутривенно в течение 1 часа в дни 15 и 43; и метотрексат ИТ в 1, 8, 15* и 22* дни. Затем пациенты переходят к временной поддерживающей терапии I.

ПРИМЕЧАНИЕ: * Пропустите дозы для пациентов с заболеванием ЦНС3.

ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ПОДДЕРЖКА I** (ВСЕ ПАЦИЕНТЫ): пациенты получают винкристин внутривенно и метотрексат** внутривенно в дни 1, 11, 21, 31 и 41; исследуемый препарат внутривенно в течение 1 часа на 2 и 22 дни; и метотрексат ИТ в 1 и 31 дни. Затем пациенты переходят к отсроченной интенсификации I терапии.

ОТЛОЖЕННАЯ ИНТЕНСИФИКАЦИЯ I** (ВСЕ ПАЦИЕНТЫ): Пациенты получают винкристин внутривенно в дни 1, 8, 15, 43 и 50; дексаметазон перорально или внутривенно два раза в день в дни 1–21 для пациентов в возрасте 1–9 лет или в дни 1–7 и 15–21 для пациентов в возрасте >= 10 лет; доксорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 15 минут в дни 1, 8 и 15; исследуемый препарат внутривенно в течение 1 часа в дни 4 и 43; циклофосфамид внутривенно в течение 30 минут на 29-й день; цитарабин в/в или подкожно (п/к) на 29-32 и 36-39 дни; тиогуанин перорально на 29-42 дни; и метотрексат ИТ в 1, 29 и 36 дни. Пациенты, получающие RER, переходят на поддерживающую терапию. Пациенты, которых лечили как SER (т. е. пациенты с заболеванием ЦНС3 при постановке диагноза или предварительно лечившиеся стероидами, или которые являются RER с генными перестройками лейкемии смешанного происхождения [MLL]), переходят к промежуточной поддерживающей терапии II с последующей отсроченной интенсификации II.

ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ПОДДЕРЖКА II** (ТОЛЬКО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ): пациенты получают винкристин в/в, метотрексат в/в, исследуемый препарат в/в и метотрексат в/о, как и при промежуточной поддерживающей терапии I.

ОТЛОЖЕННАЯ ИНТЕНСИФИКАЦИЯ II** (ТОЛЬКО SER): начиная с 29-го дня пациенты (за исключением пациентов с поражением ЦНС3) получают 8 ежедневных фракций краниальной лучевой терапии. Затем все пациенты получают винкристин в/в, дексаметазон перорально или в/в, доксорубицина гидрохлорид в/в, исследуемый препарат в/в, циклофосфамид в/в, цитарабин в/в или подкожно, тиогуанин перорально и метотрексат в/о, как при отсроченной интенсификации I. лучевая терапия на 1-5 и 8-12 дни. Затем пациенты переходят к поддерживающей терапии.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ** (ВСЕ ПАЦИЕНТЫ): пациенты получают винкристин внутривенно в дни 1, 29 и 57; пероральный дексаметазон в дни 1-5, 29-33 и 57-61; меркаптопурин перорально в дни 1-84; метотрексат ИТ на 29-й день; и метотрексат внутрь на 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 и 78 дни. Лечение повторяют каждые 12 недель в течение до 2 лет (для пациентов женского пола) или до 3 лет (для пациентов мужского пола) с начала промежуточной поддерживающей терапии I.

ПРИМЕЧАНИЕ. ** В соответствии с поправкой № 4 большинство пациентов получают высокие дозы метотрексата вместо метотрексата Капицци на большинстве этапов терапии. Пациенты с CNS3 и пациенты с SER, получившие краниальное облучение, получают плановую терапию без изменений.

ПРИМЕЧАНИЕ. В соответствии с поправкой № 4 максимальное количество интратекальных процедур ограничено статусом RER/SER/CNS3 и полом.

Периодически берут образцы крови и спинномозговой жидкости для коррелятивных исследований, включая исследования иммуногенности, фармакокинетики и фармакодинамических исследований.

После завершения исследуемой терапии пациенты наблюдаются каждые 2 мес в течение 2 лет, каждые 3 мес в течение 1 года, затем каждые 6-12 мес в течение 2 лет.