Calaspargase Pegal ou Pegaspargase e quimioterapia combinada no tratamento de pacientes mais jovens com leucemia linfoblástica aguda de alto risco recém-diagnosticada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar a comparabilidade farmacocinética de EZN-2285 (calaspargase pegol) em comparação com Oncaspar (pegaspargase) administrado por via intravenosa durante a indução e consolidação em pacientes com LLA de alto risco recebendo terapia aumentada de Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Descrever a farmacodinâmica (PD) de EZN-2285 em comparação com Oncaspar administrado por via intravenosa durante a indução e consolidação em pacientes com LLA de alto risco recebendo terapia de BFM aumentada.

II. Determinar o fim da terapia de indução dia 29 doença residual mínima (MRD) para pacientes randomizados para o regime contendo EZN-2285 em comparação com o regime contendo Oncaspar®.

III. Determinar as taxas de remissão completa (CR) para pacientes recebendo EZN-2285 no dia 29 de indução em comparação com Oncaspar.

4. Avaliar a sobrevida livre de eventos (EFS) associada à administração de EZN-2285 administrado durante a terapia de intensificação pós-indução aumentada a pacientes com LLA de alto risco em comparação com Oncaspar.

V. Determinar a proporção de pacientes com nível de asparaginase de pelo menos 0,1 UI/mL e a proporção com pelo menos 0,4 UI/mL nos dias 4, 15, 22 e 29 de indução em comparação com Oncaspar.

VI. Determinar as concentrações de asparagina no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR) após a administração de EZN-2285 em comparação com Oncaspar.

VII. Avaliar a imunogenicidade de EZN-2285, incluindo a detecção de anticorpos de ligação e neutralização em comparação com Oncaspar.

VIII. Avaliar a tolerabilidade e as toxicidades associadas à administração de EZN-2285 administrado durante a terapia de intensificação pós-indução aumentada a pacientes com LLA de alto risco em comparação com Oncaspar.

IX. Explorar a relação entre a farmacocinética terminal (PK) de EZN-2285 e a presença de anticorpos.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico. Os pacientes são estratificados de acordo com a resposta à terapia de indução (resposta precoce lenta [SER] versus resposta precoce rápida [RER]. Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento na proporção de 2:1 (braço I: braço II) (os pacientes randomizados para o braço I recebem o medicamento do estudo calaspargase pegol*; os pacientes randomizados para o braço II recebem o medicamento do estudo pegaspargase).

TERAPIA DE INDUÇÃO** (TODOS OS PACIENTES): Os pacientes recebem citarabina por via intratecal (IT) no dia 1; vincristina por via intravenosa (IV) e cloridrato de daunorrubicina IV durante 15 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22; prednisona por via oral ou IV duas vezes ao dia (BID) nos dias 1-28; droga do estudo IV durante 1 hora no dia 4; e metotrexato IT nos dias 8, 15*, 22* e 29. Os pacientes são avaliados quanto à resposta no dia 8 e/ou dia 15 e dia 29. Os pacientes que atingem medula M1 no dia 8 ou 15 e MRD negativo (isto é, < 0,1%) no dia 29 são considerados RER. Os pacientes que atingem a medula M2 ou M3 no dia 15 OU MRD >= 0,1%, mas < 1% no dia 29 são considerados SER. Os pacientes com medula óssea M3 são removidos do estudo. RER e SER procedem à terapia de consolidação. Pacientes com medula M2 ou medula M1 com >= 1% DRM recebem terapia de indução estendida. Os pacientes também recebem dexametasona PO ou IV BID nos dias 1-14 (pacientes < 10 anos) ou prednisona BID nos dias 1-28 (pacientes >= 10 anos)

NOTA: *Somente para pacientes com doença do SNC3.

TERAPIA DE INDUÇÃO ESTENDIDA**: Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1 e 8; prednisona por via oral (PO) ou IV BID nos dias 1-14; cloridrato de daunorrubicina IV durante 15 minutos no dia 1; e estudo de droga IV durante 1 hora no dia 4. Os pacientes são avaliados quanto à resposta no dia 43. Os pacientes que atingem M1 e MRD < 1% são tratados como SER (prosseguir para terapia de consolidação). Todos os outros pacientes são removidos do estudo.

TERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO** (TODOS OS PACIENTES): Começando no dia 36 (após a conclusão da terapia de indução) ou após a conclusão da terapia de indução estendida, os pacientes (RER e SER) recebem ciclofosfamida IV durante 30 minutos nos dias 1 e 29; citarabina IV ou SC nos dias 1-4, 8-11, 29-32 e 36-39; mercaptopurina PO nos dias 1-14 e 29-42; vincristina IV nos dias 15, 22, 43 e 50; droga do estudo IV durante 1 hora nos dias 15 e 43; e metotrexato IT nos dias 1, 8, 15* e 22*. Os pacientes então procedem à terapia de manutenção interina I.

NOTA: *Omitir doses para pacientes com doença do SNC3.

MANUTENÇÃO INTERINA I** (TODOS OS PACIENTES): Os pacientes recebem vincristina IV e metotrexato** IV nos dias 1, 11, 21, 31 e 41; droga do estudo IV durante 1 hora nos dias 2 e 22; e metotrexato IT nos dias 1 e 31. Os pacientes então procedem à terapia de intensificação retardada I.

INTENSIFICAÇÃO RETARDADA I** (TODOS OS PACIENTES): Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1, 8, 15, 43 e 50; dexametasona PO ou IV BID nos dias 1-21 para pacientes de 1-9 anos, ou nos dias 1-7 e 15-21 para pacientes com idade >= 10; cloridrato de doxorrubicina IV durante 15 minutos nos dias 1, 8 e 15; droga do estudo IV durante 1 hora nos dias 4 e 43; ciclofosfamida IV durante 30 minutos no dia 29; citarabina IV ou subcutânea (SC) nos dias 29-32 e 36-39; tioguanina PO nos dias 29-42; e metotrexato IT nos dias 1, 29 e 36. Os pacientes tratados como RER seguem para a terapia de manutenção. Pacientes tratados como SER (isto é, pacientes com doença do SNC3 no momento do diagnóstico, ou pré-tratados com esteróides, ou que são RERs com rearranjos genéticos de leucemia de linhagem mista [MLL]) procedem à manutenção intermediária II seguida de intensificação tardia II.

MANUTENÇÃO INTERINA II** (APENAS SER): Os pacientes recebem vincristina IV, metotrexato IV, droga do estudo IV e metotrexato IT como na manutenção interina I.

INTENSIFICAÇÃO RETARDADA II** (APENAS SER): A partir do dia 29, os pacientes (exceto pacientes com doença do SNC3) recebem 8 frações diárias de radioterapia craniana. Todos os pacientes então recebem vincristina IV, dexametasona PO ou IV, cloridrato de doxorrubicina IV, droga do estudo IV, ciclofosfamida IV, citarabina IV ou SC, tioguanina PO e metotrexato IT como na intensificação tardia I. Os pacientes que foram inicialmente diagnosticados com doença do SNC3 recebem radioterapia nos dias 1-5 e 8-12. Os pacientes então procedem à terapia de manutenção.

TERAPIA DE MANUTENÇÃO** (TODOS OS PACIENTES): Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1, 29 e 57; dexametasona oral nos dias 1-5, 29-33 e 57-61; mercaptopurina PO nos dias 1-84; metotrexato IT no dia 29; e metotrexato PO nos dias 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 e 78. O tratamento é repetido a cada 12 semanas por até 2 anos (para pacientes do sexo feminino) ou até 3 anos (para pacientes do sexo masculino) a partir do início da manutenção interina I.

NOTA: ** De acordo com a emenda nº 4, a maioria dos pacientes recebe metotrexato em altas doses em vez do metotrexato Capizzi na maioria dos estágios da terapia. Pacientes com SNC3 e SER que receberam irradiação craniana recebem terapia planejada sem modificações.

NOTA: De acordo com a alteração nº 4, o número máximo de tratamentos intratecais é limitado pelo status RER/SER/CNS3 e sexo.

Amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano são coletadas periodicamente para estudos correlativos, incluindo estudos de imunogenicidade, farmacocinética e farmacodinâmica.

Após a conclusão da terapia do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 2 meses por 2 anos, a cada 3 meses por 1 ano e depois a cada 6-12 meses por 2 anos.