Calaspargase Pegol tai Pegaspargase ja yhdistelmäkemoterapia hoidettaessa nuorempia potilaita, joilla on äskettäin diagnosoitu korkean riskin akuutti lymfoblastinen leukemia

ENSISIJAISET TAVOITTEET:

I. EZN-2285:n (calaspargase pegol) farmakokineettisen vertailukelpoisuuden määrittäminen Oncaspariin (pegaspargaasi), joka annetaan laskimonsisäisesti induktion ja konsolidoinnin aikana potilailla, joilla on korkea riski ALL ja jotka saavat tehostettua Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) -hoitoa.

TOISIJAISET TAVOITTEET:

I. Kuvaamaan EZN-2285:n farmakodynamiikkaa (PD) verrattuna Oncaspariin, joka annetaan suonensisäisesti induktion ja konsolidoinnin aikana potilailla, joilla on korkean riskin ALL ja jotka saavat lisättyä BFM-hoitoa.

II. Induktiohoidon päättymisen määrittämiseksi 29. päivänä minimaalinen jäännössairaus (MRD) potilaille, jotka on satunnaistettu EZN-2285:tä sisältävään hoito-ohjelmaan verrattuna Oncaspar®-hoito-ohjelmaan.

III. Täydellisen remission (CR) määrittäminen potilailla, jotka saivat EZN-2285:tä 29. induktiopäivään mennessä verrattuna Oncaspariin.

IV. Arvioida tapahtumatonta eloonjäämistä (EFS), joka liittyy EZN-2285:n antamiseen lisätyn induktion jälkeisen tehostamishoidon aikana potilaille, joilla on korkean riskin ALL verrattuna Oncaspariin.

V. Selvitetään niiden potilaiden osuus, joiden asparaginaasitaso on vähintään 0,1 IU/ml ja osuus vähintään 0,4 IU/ml induktiopäivinä 4, 15, 22 ja 29 verrattuna Oncaspariin.

VI. Asparagiinin plasma- ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) pitoisuuksien määrittäminen EZN-2285:n annon jälkeen verrattuna Oncaspariin.

VII. Arvioida EZN-2285:n immunogeenisyyttä, mukaan lukien sitoutuvien ja neutraloivien vasta-aineiden havaitseminen verrattuna Oncaspariin.

VIII. Arvioida siedettävyyttä ja toksisuutta, joka liittyy EZN-2285:n antamiseen lisätyn induktion jälkeisen tehostamishoidon aikana potilaille, joilla on korkea riski ALL verrattuna Oncaspariin.

IX. Tutkia EZN-2285:n terminaalisen farmakokinetiikan (PK) ja vasta-aineiden läsnäolon välistä suhdetta.

OUTLINE: Tämä on monikeskustutkimus. Potilaat ositetaan induktiohoitovasteen mukaan (hidas varhainen vaste [SER] vs. nopea varhainen vaste [RER]). Potilaat satunnaistetaan yhteen kahdesta hoitohaarasta suhteessa 2:1 (haara I: haara II) (ryhmään I satunnaistetut potilaat saavat tutkimuslääkettä calaspargase pegolia*; ryhmään II satunnaistetut potilaat saavat tutkimuslääke pegaspargaasia).

INDUKTIOHOITO** (KAIKKI POTILAAT): Potilaat saavat sytarabiinia intratekaalisesti (IT) päivänä 1; vinkristiini suonensisäisesti (IV) ja daunorubisiinihydrokloridi IV 15 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15 ja 22; prednisoni suun kautta tai IV kahdesti päivässä (BID) päivinä 1-28; tutkimuslääke IV yli 1 tunnin päivänä 4; ja metotreksaatti IT päivinä 8, 15*, 22* ja 29. Potilaiden vaste arvioidaan päivänä 8 ja/tai päivänä 15 ja päivänä 29. Potilaat, jotka saavuttavat M1-ytimen päivänä 8 tai 15 ja negatiivisen MRD:n (eli < 0,1 %) päivänä 29, katsotaan RER:ksi. Potilaat, jotka saavuttavat M2- tai M3-ytimen 15. päivänä TAI MRD >= 0,1 % mutta < 1 % päivänä 29, katsotaan SER:ksi. Potilaat, joilla on M3-luuydin, poistetaan tutkimuksesta. RER ja SER jatkavat konsolidointihoitoon. Potilaat, joilla on M2-ydin tai M1-ydin, joiden MRD on >= 1 %, saavat pidennettyä induktiohoitoa. Potilaat saavat myös deksametasonia PO tai IV BID päivinä 1-14 (potilaat < 10 vuotta) tai prednisonia BID päivinä 1-28 (potilaat >= 10 vuotta)

HUOMAA: *Vain potilaille, joilla on CNS3-sairaus.

JATKETTU INDUKTIOHOITO**: Potilaat saavat vinkristiini IV päivinä 1 ja 8; prednisoni suun kautta (PO) tai IV BID päivinä 1-14; daunorubisiinihydrokloridi IV 15 minuutin aikana päivänä 1; ja tutkimuslääke IV 1 tunnin ajan päivänä 4. Potilaiden vaste arvioidaan päivänä 43. Potilaita, jotka saavuttavat M1- ja MRD-arvot < 1 %, käsitellään SER:nä (siirry konsolidaatiohoitoon). Kaikki muut potilaat poistetaan tutkimuksesta.

KONSOLIDATIOHOITO** (KAIKKI POTILAAT): Päivästä 36 alkaen (induktiohoidon päätyttyä) tai pidennetyn induktiohoidon päätyttyä potilaat (RER ja SER) saavat syklofosfamidi IV 30 minuutin ajan päivinä 1 ja 29; sytarabiini IV tai SC päivinä 1-4, 8-11, 29-32 ja 36-39; merkaptopuriini PO päivinä 1-14 ja 29-42; vinkristiini IV päivinä 15, 22, 43 ja 50; tutkimuslääke IV yli 1 tunnin ajan päivinä 15 ja 43; ja metotreksaatti IT päivinä 1, 8, 15* ja 22*. Potilaat siirtyvät sitten väliaikaiseen ylläpitohoitoon I.

HUOMAA: *Älä anna annokset potilaille, joilla on CNS3-sairaus.

VÄLIHUOLTO I** (KAIKKI POTILAAT): Potilaat saavat vinkristiini IV ja metotreksaatti** IV päivinä 1, 11, 21, 31 ja 41; tutkimuslääke IV yli 1 tunnin ajan päivinä 2 ja 22; ja metotreksaatti IT päivinä 1 ja 31. Tämän jälkeen potilaat jatkavat viivästettyyn tehostamishoitoon I.

VIIVYTETTY TEHVISTYS I** (KAIKKI POTILAAT): Potilaat saavat vinkristiini IV:tä päivinä 1, 8, 15, 43 ja 50; deksametasoni PO tai IV BID päivinä 1-21 1-9-vuotiaille potilaille tai päivinä 1-7 ja 15-21 potilaille, joiden ikä on >= 10; doksorubisiinihydrokloridi IV 15 minuutin aikana päivinä 1, 8 ja 15; tutkimuslääke IV yli 1 tunnin ajan päivinä 4 ja 43; syklofosfamidi IV 30 minuutin aikana päivänä 29; sytarabiini IV tai subkutaanisesti (SC) päivinä 29-32 ja 36-39; tioguaniini PO päivinä 29-42; ja metotreksaatti IT päivinä 1, 29 ja 36. RER-potilaat jatkavat ylläpitohoitoon. Potilaat, joita hoidetaan SER:nä (eli potilaat, joilla on CNS3-sairaus diagnoosin yhteydessä tai jotka on esikäsitelty steroideilla tai jotka ovat RER:itä, joilla on sekalinjaisia ​​leukemia [MLL]-geenin uudelleenjärjestelyjä) jatkavat väliaikaiseen ylläpitoon II, jota seuraa viivästynyt tehostus II.

VÄLIHUOLTO II** (VAIN SER): Potilaat saavat vinkristiini IV, metotreksaatti IV, tutkimuslääke IV ja metotreksaatti IT kuten väliaikaisessa ylläpidossa I.

VIIVYTETTY TEHVISTYS II** (VAIN SER): päivästä 29 alkaen potilaat (paitsi potilaat, joilla on CNS3-sairaus) saavat 8 päivittäistä fraktiota kallon sädehoitoa. Kaikki potilaat saavat sitten vinkristiini IV, deksametasoni PO tai IV, doksorubisiinihydrokloridi IV, tutkimuslääke IV, syklofosfamidi IV, sytarabiini IV tai SC, tioguaniini PO ja metotreksaatti IT kuten viivästetyssä tehostuksessa I. Potilaat, joilla oli alun perin diagnosoitu CNS3-sairaus sädehoito päivinä 1-5 ja 8-12. Tämän jälkeen potilaat jatkavat ylläpitohoitoa.

Ylläpitoterapia** (KAIKKI POTILAATIT): Potilaat saavat vinkristiini IV päivinä 1, 29 ja 57; oraalinen deksametasoni päivinä 1-5, 29-33 ja 57-61; merkaptopuriini PO päivinä 1-84; metotreksaatti IT päivänä 29; ja metotreksaatti PO päivinä 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 ja 78. Hoito toistetaan 12 viikon välein enintään 2 vuoden ajan (naispotilailla) tai enintään 3 vuoden ajan (miespotilailla) väliaikaisen ylläpitohoidon I alusta.

HUOMAA: ** Muutoksen nro 4 mukaisesti useimmat potilaat saavat suuriannoksisia metotreksaattia Capizzi-metotreksaatin sijasta useimmissa hoidon vaiheissa. CNS3-potilaat ja SER-potilaat, jotka ovat saaneet kallon säteilytystä, saavat suunniteltua hoitoa ilman muutoksia.

HUOMAA: Muutoksen 4 mukaisesti intratekaalisten hoitojen enimmäismäärää rajoittaa RER/SER/CNS3-tila ja sukupuoli.

Veri- ja selkäydinnestenäytteitä kerätään ajoittain korrelatiivisia tutkimuksia varten, mukaan lukien immunogeenisuus-, farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tutkimukset.

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 2 kuukauden välein 2 vuoden ajan, 3 kuukauden välein 1 vuoden ajan ja sen jälkeen 6-12 kuukauden välein 2 vuoden ajan.