Calaspargase Pegol oder Pegaspargase und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung jüngerer Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie mit hohem Risiko

HAUPTZIELE:

I. Bestimmung der pharmakokinetischen Vergleichbarkeit von EZN-2285 (Calaspargase Pegol) im Vergleich zu Oncaspar (Pegaspargase) bei intravenöser Verabreichung während der Induktion und Konsolidierung bei Patienten mit Hochrisiko-ALL, die eine erweiterte Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)-Therapie erhalten.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Beschreibung der Pharmakodynamik (PD) von EZN-2285 im Vergleich zu intravenös verabreichtem Oncaspar während der Induktion und Konsolidierung bei Patienten mit Hochrisiko-ALL, die eine erweiterte BFM-Therapie erhalten.

II. Bestimmung des Endes der Induktionstherapie am 29. Tag der minimalen Resterkrankung (MRD) für Patienten, die randomisiert dem EZN-2285-haltigen Regime im Vergleich zum Oncaspar®-haltigen Regime zugewiesen wurden.

III. Bestimmung der vollständigen Remissionsraten (CR) für Patienten, die EZN-2285 bis Tag 29 der Induktion im Vergleich zu Oncaspar erhielten.

IV. Bewertung des ereignisfreien Überlebens (EFS) im Zusammenhang mit der Verabreichung von EZN-2285, das Patienten mit Hochrisiko-ALL während einer erweiterten Post-Induktions-Intensivierungstherapie gegeben wurde, im Vergleich zu Oncaspar.

V. Bestimmung des Anteils der Patienten mit einem Asparaginasespiegel von mindestens 0,1 IE/ml und des Anteils mit mindestens 0,4 IE/ml an den Tagen 4, 15, 22 und 29 der Induktion im Vergleich zu Oncaspar.

VI. Bestimmung der Konzentrationen von Asparagin im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nach Verabreichung von EZN-2285 im Vergleich zu Oncaspar.

VII. Bewertung der Immunogenität von EZN-2285, einschließlich des Nachweises von bindenden und neutralisierenden Antikörpern im Vergleich zu Oncaspar.

VIII. Bewertung der Verträglichkeit und Toxizität im Zusammenhang mit der Verabreichung von EZN-2285 bei Patienten mit Hochrisiko-ALL im Vergleich zu Oncaspar, das während einer verstärkten Intensivierungstherapie nach der Induktion verabreicht wurde.

IX. Untersuchung der Beziehung zwischen der terminalen Pharmakokinetik (PK) von EZN-2285 und dem Vorhandensein von Antikörpern.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie. Die Patienten werden nach dem Ansprechen auf die Induktionstherapie stratifiziert (langsame frühe Responder [SER] vs. schnelle frühe Responder [RER]. Die Patienten werden einem von zwei Behandlungsarmen im Verhältnis 2:1 randomisiert (Arm I: Arm II) (Patienten, die in Arm I randomisiert wurden, erhalten das Studienmedikament Calaspargase Pegol*; Patienten, die in Arm II randomisiert wurden, erhalten das Studienmedikament Pegaspargase).

INDUKTIONSTHERAPIE** (ALLE PATIENTEN): Die Patienten erhalten Cytarabin intrathekal (IT) an Tag 1; Vincristin intravenös (IV) und Daunorubicinhydrochlorid IV über 15 Minuten an den Tagen 1, 8, 15 und 22; Prednison oral oder intravenös zweimal täglich (BID) an den Tagen 1-28; Studienmedikament IV über 1 Stunde an Tag 4; und Methotrexat IT an den Tagen 8, 15*, 22* und 29. Das Ansprechen der Patienten wird an Tag 8 und/oder Tag 15 und Tag 29 beurteilt. Patienten, die an Tag 8 oder 15 M1 Knochenmark und an Tag 29 eine negative MRD (d. h. < 0,1 %) erreichen, gelten als RER. Patienten, die an Tag 15 M2 oder M3 Knochenmark erreichen ODER MRD >= 0,1 %, aber < 1 % an Tag 29, gelten als SER. Patienten mit M3-Knochenmark werden aus der Studie ausgeschlossen. RER und SER fahren mit der Konsolidierungstherapie fort. Patienten mit M2-Mark oder M1-Mark mit >= 1 % MRD erhalten eine erweiterte Induktionstherapie. Patienten erhalten auch Dexamethason p.o. oder i.v. BID an den Tagen 1–14 (Patienten < 10 Jahre) oder Prednison BID an den Tagen 1–28 (Patienten >= 10 Jahre)

HINWEIS: *Nur für Patienten mit CNS3-Erkrankung.

ERWEITERTE INDUKTIONSTHERAPIE**: Die Patienten erhalten Vincristin i.v. an den Tagen 1 und 8; Prednison oral (PO) oder IV BID an den Tagen 1-14; Daunorubicinhydrochlorid IV über 15 Minuten an Tag 1; und Studienmedikament IV über 1 Stunde an Tag 4. Die Patienten werden am Tag 43 auf Ansprechen untersucht. Patienten, die M1 und MRD < 1 % erreichen, werden als SER behandelt (weiter zur Konsolidierungstherapie). Alle anderen Patienten werden aus der Studie entfernt.

KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE** (ALLE PATIENTEN): Ab Tag 36 (nach Abschluss der Induktionstherapie) oder nach Abschluss der erweiterten Induktionstherapie erhalten die Patienten (RER und SER) Cyclophosphamid i.v. über 30 Minuten an den Tagen 1 und 29; Cytarabin IV oder SC an den Tagen 1–4, 8–11, 29–32 und 36–39; Mercaptopurin PO an den Tagen 1–14 und 29–42; Vincristin IV an den Tagen 15, 22, 43 und 50; Studienmedikament IV über 1 Stunde an den Tagen 15 und 43; und Methotrexat IT an den Tagen 1, 8, 15* und 22*. Die Patienten fahren dann mit der vorläufigen Erhaltungstherapie I fort.

HINWEIS: *Dosen für Patienten mit CNS3-Erkrankung auslassen.

ZWISCHENWARTUNG I** (ALLE PATIENTEN): Die Patienten erhalten Vincristin IV und Methotrexat** IV an den Tagen 1, 11, 21, 31 und 41; Studienmedikament IV über 1 Stunde an den Tagen 2 und 22; und Methotrexat IT an den Tagen 1 und 31. Die Patienten fahren dann mit der Therapie mit verzögerter Intensivierung I fort.

VERZÖGERTE INTENSIFIZIERUNG I** (ALLE PATIENTEN): Die Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1, 8, 15, 43 und 50; Dexamethason PO oder IV BID an den Tagen 1–21 für Patienten im Alter von 1–9 oder an den Tagen 1–7 und 15–21 für Patienten im Alter >= 10; Doxorubicinhydrochlorid IV über 15 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15; Studienmedikament IV über 1 Stunde an den Tagen 4 und 43; Cyclophosphamid IV über 30 Minuten an Tag 29; Cytarabin i.v. oder subkutan (sc) an den Tagen 29–32 und 36–39; Thioguanin PO an den Tagen 29–42; und Methotrexat IT an den Tagen 1, 29 und 36. Patienten, die als RER behandelt werden, fahren mit der Erhaltungstherapie fort. Patienten, die als SER behandelt werden (d. h. Patienten mit ZNS3-Erkrankung bei der Diagnose oder mit Steroiden vorbehandelt oder RERs mit Genumlagerungen bei gemischter Leukämie [MLL]) werden mit der vorläufigen Erhaltungstherapie II gefolgt von einer verzögerten Intensivierung II fortgeführt.

VORLÄUFIGE ERHALTUNG II** (NUR SER): Die Patienten erhalten Vincristin IV, Methotrexat IV, Studienmedikation IV und Methotrexat IT wie in der vorläufigen Erhaltungstherapie I.

VERZÖGERTE INTENSIFIKATION II** (NUR SER): Ab Tag 29 erhalten Patienten (außer Patienten mit ZNS3-Erkrankung) täglich 8 Fraktionen einer kranialen Strahlentherapie. Alle Patienten erhalten dann Vincristin IV, Dexamethason PO oder IV, Doxorubicinhydrochlorid IV, Studienmedikament IV, Cyclophosphamid IV, Cytarabin IV oder SC, Thioguanin PO und Methotrexat IT wie bei verzögerter Intensivierung I. Patienten, bei denen anfänglich eine ZNS3-Erkrankung diagnostiziert wurde, erhalten eine kraniale Behandlung Strahlentherapie an den Tagen 1-5 und 8-12. Die Patienten fahren dann mit der Erhaltungstherapie fort.

ERHALTUNGSTHERAPIE** (ALLE PATIENTEN): Die Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1, 29 und 57; orales Dexamethason an den Tagen 1–5, 29–33 und 57–61; Mercaptopurin PO an den Tagen 1–84; Methotrexat IT an Tag 29; und Methotrexat PO an den Tagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 und 78. Die Behandlung wird alle 12 Wochen für bis zu 2 Jahre (bei weiblichen Patienten) oder bis zu 3 Jahren (bei männlichen Patienten) ab Beginn der vorläufigen Erhaltungstherapie I wiederholt.

HINWEIS: ** Gemäß Änderung Nr. 4 erhalten die meisten Patienten in den meisten Phasen der Therapie hochdosiertes Methotrexat anstelle von Capizzi-Methotrexat. CNS3-Patienten und SER-Patienten, die eine Schädelbestrahlung erhalten haben, erhalten eine geplante Therapie ohne Modifikationen.

HINWEIS: Gemäß Änderung Nr. 4 ist die maximale Anzahl intrathekaler Behandlungen durch den RER/SER/CNS3-Status und das Geschlecht begrenzt.

Blut- und Liquorproben werden regelmäßig für korrelative Studien, einschließlich Immunogenitäts-, Pharmakokinetik- und Pharmakodynamikstudien, entnommen.

Nach Abschluss der Studientherapie werden die Patienten 2 Jahre lang alle 2 Monate, 1 Jahr lang alle 3 Monate und dann 2 Jahre lang alle 6–12 Monate nachuntersucht.