Calaspargase Pegol nebo Pegaspargase a kombinovaná chemoterapie v léčbě mladších pacientů s nově diagnostikovanou vysoce rizikovou akutní lymfoblastickou leukémií

PRIMÁRNÍ CÍLE:

I. Stanovit farmakokinetickou srovnatelnost EZN-2285 (kalaspargáza pegol) ve srovnání s Oncasparem (pegaspargáza) podávaným intravenózně během indukce a konsolidace u pacientů s vysoce rizikovou ALL, kteří dostávají rozšířenou terapii Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).

DRUHÉ CÍLE:

I. Popsat farmakodynamiku (PD) EZN-2285 ve srovnání s Oncasparem podávaným intravenózně během indukce a konsolidace u pacientů s vysoce rizikovou ALL užívajících rozšířenou terapii BFM.

II. Pro stanovení konce indukční terapie den 29 minimální reziduální nemoc (MRD) u pacientů randomizovaných do režimu obsahujícího EZN-2285 ve srovnání s režimem obsahujícím Oncaspar®.

III. Stanovit míru kompletní remise (CR) u pacientů užívajících EZN-2285 do 29. dne indukce ve srovnání s Oncasparem.

IV. Zhodnotit přežití bez příznaků (EFS) spojené s podáváním EZN-2285 podávaného během rozšířené postindukční intenzifikační terapie pacientům s vysoce rizikovou ALL ve srovnání s Oncasparem.

V. Stanovit podíl pacientů s hladinou asparaginázy alespoň 0,1 IU/ml a podíl pacientů s alespoň 0,4 IU/ml ve dnech 4, 15, 22 a 29 indukce ve srovnání s přípravkem Oncaspar.

VI. Stanovení koncentrací asparaginu v plazmě a mozkomíšním moku (CSF) po podání EZN-2285 ve srovnání s Oncasparem.

VII. K posouzení imunogenicity EZN-2285 včetně detekce vazebných a neutralizačních protilátek ve srovnání s Oncasparem.

VIII. Posoudit snášenlivost a toxicitu spojenou s podáváním EZN-2285 podávaného během rozšířené postindukční intenzifikační terapie pacientům s vysokým rizikem ALL ve srovnání s Oncasparem.

IX. Prozkoumat vztah mezi terminální farmakokinetikou (PK) EZN-2285 a přítomností protilátek.

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie. Pacienti jsou stratifikováni podle odpovědi na indukční terapii (pomalá časná odpověď [SER] vs. rychlá časná odpověď [RER]. Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 2 léčebných ramen v poměru 2:1 (rameno I: rameno II) (pacienti randomizovaní do ramene I dostávají studovaný lék calaspargase pegol*; pacienti randomizovaní do ramene II dostávají studijní lék pegaspargase).

INDUKČNÍ TERAPIE** (VŠICHNI PACIENTI): Pacienti dostávají cytarabin intratekálně (IT) 1. den; vinkristin intravenózně (IV) a daunorubicin hydrochlorid IV během 15 minut ve dnech 1, 8, 15 a 22; prednison perorálně nebo IV dvakrát denně (BID) ve dnech 1-28; studované léčivo IV po dobu 1 hodiny v den 4; a methotrexát IT ve dnech 8, 15*, 22* a 29. Pacienti jsou hodnoceni na odpověď v den 8 a/nebo den 15 a den 29. Pacienti, kteří dosáhnou M1 dřeně 8. nebo 15. den a negativní MRD (tj. < 0,1 %) 29. den, jsou považováni za RER. Pacienti, kteří dosáhnou M2 nebo M3 dřeně 15. den NEBO MRD >= 0,1 %, ale < 1 % 29. den, jsou považováni za SER. Pacienti s kostní dření M3 jsou ze studie vyřazeni. RER a SER pokračují ke konsolidační terapii. Pacienti s dření M2 nebo dření M1 s >= 1 % MRD dostávají rozšířenou indukční terapii. Pacienti také dostávají dexametazon PO nebo IV BID ve dnech 1-14 (pacienti < 10 let) nebo prednison BID ve dnech 1-28 (pacienti >= 10 let)

POZNÁMKA: *Pouze pro pacienty s onemocněním CNS3.

ROZŠÍŘENÁ INDUKČNÍ TERAPIE**: Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1 a 8; prednison perorálně (PO) nebo IV BID ve dnech 1-14; daunorubicin hydrochlorid IV během 15 minut v den 1; a studované léčivo IV po dobu 1 hodiny v den 4. Pacienti jsou hodnoceni na odpověď v den 43. Pacienti, kteří dosáhnou M1 a MRD < 1 %, jsou léčeni jako SER (přechází se na konsolidační terapii). Všichni ostatní pacienti jsou ze studie vyřazeni.

KONSOLIDAČNÍ TERAPIE** (VŠICHNI PACIENTI): Počínaje 36. dnem (po dokončení indukční terapie) nebo po dokončení prodloužené indukční terapie dostávají pacienti (RER a SER) cyklofosfamid IV po dobu 30 minut ve dnech 1 a 29; cytarabin IV nebo SC ve dnech 1-4, 8-11, 29-32 a 36-39; merkaptopurin PO ve dnech 1-14 a 29-42; vinkristin IV ve dnech 15, 22, 43 a 50; studované léčivo IV po dobu 1 hodiny ve dnech 15 a 43; a methotrexát IT ve dnech 1, 8, 15* a 22*. Pacienti poté pokračují v prozatímní udržovací terapii I.

POZNÁMKA: *Vynechat dávky u pacientů s onemocněním CNS3.

PŘEDBĚŽNÁ ÚDRŽBA I** (VŠICHNI PACIENTI): Pacienti dostávají vinkristin IV a methotrexát** IV ve dnech 1, 11, 21, 31 a 41; studované léčivo IV po dobu 1 hodiny ve dnech 2 a 22; a methotrexát IT ve dnech 1 a 31. Pacienti poté přistoupí k terapii odložené intenzifikace I.

ODLOŽENÁ INTENZIFIKACE I** (VŠICHNI PACIENTI): Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1, 8, 15, 43 a 50; dexamethason PO nebo IV BID ve dnech 1-21 pro pacienty ve věku 1-9 let nebo ve dnech 1-7 a 15-21 pro pacienty ve věku >= 10; doxorubicin hydrochlorid IV během 15 minut ve dnech 1, 8 a 15; studované léčivo IV po dobu 1 hodiny ve dnech 4 a 43; cyklofosfamid IV během 30 minut v den 29; cytarabin IV nebo subkutánně (SC) ve dnech 29-32 a 36-39; thioguanin PO ve dnech 29-42; a methotrexát IT ve dnech 1, 29 a 36. Pacienti léčení jako RER pokračují v udržovací léčbě. Pacienti léčení jako SER (tj. pacienti s onemocněním CNS3 při diagnóze nebo předléčení steroidy nebo kteří jsou RER s přeuspořádáním genů pro smíšenou leukémii [MLL]) pokračují v prozatímním udržování II, po kterém následuje opožděná intenzifikace II.

PŘEDBĚŽNÁ ÚDRŽBA II** (POUZE SER): Pacienti dostávají vinkristin IV, methotrexát IV, studovaný lék IV a methotrexát IT jako při prozatímní udržovací léčbě I.

ZPOŽDĚNÁ INTENZIFIKACE II** (POUZE SER): Počínaje 29. dnem dostávají pacienti (kromě pacientů s onemocněním CNS3) 8 denních frakcí kraniální radioterapie. Všichni pacienti pak dostávají vinkristin IV, dexamethason PO nebo IV, doxorubicin hydrochlorid IV, studovaný lék IV, cyklofosfamid IV, cytarabin IV nebo SC, thioguanin PO a methotrexát IT jako u odložené intenzifikace I. Pacienti, u kterých bylo původně diagnostikováno onemocnění CNS3, dostávají kraniální radioterapie ve dnech 1-5 a 8-12. Pacienti poté pokračují v udržovací léčbě.

UDRŽOVACÍ TERAPIE** (VŠICHNI PACIENTI): Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1, 29 a 57; perorální dexamethason ve dnech 1-5, 29-33 a 57-61; merkaptopurin PO ve dnech 1-84; methotrexát IT v den 29; a methotrexát PO ve dnech 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 a 78. Léčba se opakuje každých 12 týdnů po dobu až 2 let (u žen) nebo až 3 let (u pacientů mužského pohlaví) od zahájení prozatímní udržovací léčby I.

POZNÁMKA: ** Podle pozměňovacího návrhu č. 4 dostává většina pacientů ve většině fází terapie vysoké dávky metotrexátu místo Capizziho metotrexátu. Pacienti s CNS3 a pacienti se SER, kteří podstoupili ozáření lebky, dostávají plánovanou terapii bez úprav.

POZNÁMKA: Podle dodatku č. 4 je maximální počet intratekálních ošetření omezen stavem RER/SER/CNS3 a pohlavím.

Vzorky krve a mozkomíšního moku se pravidelně odebírají pro korelativní studie, včetně imunogenicity, farmakokinetických a farmakodynamických studií.

Po ukončení studijní terapie jsou pacienti sledováni každé 2 měsíce po dobu 2 let, každé 3 měsíce po dobu 1 roku a poté každých 6–12 měsíců po dobu 2 let.