新たに高リスク急性リンパ芽球性白血病と診断された若年患者の治療におけるカラスパルガーゼペゴールまたはペガスパルガーゼと併用化学療法

主な目的:

I. 拡張ベルリン・フランクフルト・ミュンスター (BFM) 療法を受けている高リスク ALL 患者の寛解導入および地固め時に静脈内投与されたオンカスパー (ペアスパルガーゼ) と比較した EZN-2285 (カラスパルガーゼ ペゴル) の薬物動態の同等性を判断すること。

副次的な目的:

I. 拡張 BFM 療法を受けている高リスク ALL 患者の寛解導入および地固め時に静脈内投与された Oncaspar と比較した EZN-2285 の薬力学 (PD) を説明すること。

Ⅱ． Oncaspar® 含有レジメンと比較して、EZN-2285 含有レジメンに無作為化された患者の導入療法 29 日目の最小残存病変（MRD）の終了を決定する。

III. Oncaspar と比較して、導入 29 日目までに EZN-2285 を投与された患者の完全寛解 (CR) 率を決定すること。

IV. Oncaspar と比較して、高リスク ALL 患者に対する導入強化後の増強療法中に投与された EZN-2285 の投与に関連するイベントフリー生存率 (EFS) を評価すること。

V. Oncaspar と比較して、少なくとも 0.1 IU/mL のアスパラギナーゼ レベルを持つ患者の割合と、導入の 4、15、22、および 29 日目に少なくとも 0.4 IU/mL を持つ患者の割合を決定すること。

Ⅵ． Oncaspar と比較した EZN-2285 投与後のアスパラギンの血漿および脳脊髄液 (CSF) 濃度を決定すること。

VII. Oncaspar と比較した結合および中和抗体の検出を含む EZN-2285 の免疫原性を評価すること。

VIII. Oncaspar と比較して、リスクの高い ALL 患者に対する導入後強化療法の強化中に EZN-2285 を投与した場合の忍容性と毒性を評価すること。

IX. EZN-2285 の最終薬物動態 (PK) と抗体の存在との関係を調査すること。

概要: これは多施設研究です。 患者は、寛解導入療法に対する反応に応じて層別化されます (遅い早期応答者 [SER] vs 迅速な早期応答者 [RER]。 患者は、2:1 の比率 (アーム I: アーム II) で 2 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられます (アーム I に無作為に割り付けられた患者は治験薬のカラスパルガーゼ ペゴル*を投与され、アーム II に無作為に割り付けられた患者には治験薬のペアスパルガーゼが投与されます)。

寛解導入療法** (すべての患者): 患者は 1 日目にシタラビンをくも膜下腔内 (IT) で投与されます。 1、8、15、および 22 日目にビンクリスチンを静脈内 (IV) およびダウノルビシン塩酸塩を 15 分かけて IV。プレドニゾンの経口または IV を 1 日 2 回 (BID)、1 日目から 28 日目まで; 4日目に1時間かけて薬物IVを研究する。 8、15*、22*、および 29 日目にメトトレキサート IT。 患者は、8日目および/または15日目および29日目に反応について評価されます。 8 日目または 15 日目に M1 骨髄を達成し、29 日目に負の MRD (すなわち、< 0.1%) を達成した患者は、RER と見なされます。 15 日目に M2 または M3 骨髄を達成する患者、または 29 日目に MRD >= 0.1% であるが < 1% の患者は、SER と見なされます。 M3骨髄の患者は研究から除外されます。 RER と SER は地固め療法に進みます。 M2 骨髄または M1 骨髄を有し、MRD が 1% 以上の患者は、延長された寛解導入療法を受けます。 患者はまた、1～14日目にデキサメタゾンのPOまたはIV BIDを受けるか（10歳未満の患者）、または1～28日目にプレドニゾンBIDを受ける（10歳以上の患者）

注: *CNS3 疾患の患者のみ。

延長導入療法**: 患者は 1 日目と 8 日目にビンクリスチン IV を投与されます。 1〜14日目にプレドニゾンを経口（PO）またはIV BID; 1日目にダウノルビシン塩酸塩IVを15分以上。 4 日目に 1 時間かけて治験薬 IV を投与する。43 日目に患者の反応を評価する。 M1 を達成し、MRD が 1% 未満の患者は、SER として治療されます (地固め療法に進みます)。 他のすべての患者は研究から除外されます。

地固め療法** (すべての患者): 36 日目 (寛解導入療法の完了後) から開始するか、長期導入療法の完了後に、患者 (RER および SER) は 1 日目と 29 日目に 30 分かけてシクロホスファミド IV を受けます。 1〜4、8〜11、29〜32、および36〜39日目にシタラビンIVまたはSC; 1〜14日目および29〜42日目にメルカプトプリンPO。 15、22、43、および 50 日目にビンクリスチン IV。 15 日目と 43 日目に 1 時間かけて薬物 IV を研究します。および 1、8、15*、および 22 日目にメトトレキサート IT。 その後、患者は暫定的な維持 I 療法に進みます。

注: *CNS3 疾患の患者の用量は省略します。

中間メンテナンス I** (すべての患者): 患者は 1、11、21、31、および 41 日目にビンクリスチン IV およびメトトレキサート ** IV を受け取ります。 2日目と22日目に1時間かけて薬物IVを研究します。 1日目と31日目にメトトレキサートIT。 その後、患者は遅延強化 I 療法に進みます。

遅延強化 I** (すべての患者): 患者は、1、8、15、43、および 50 日目にビンクリスチン IV を受けます。 1～9 歳の患者では 1～21 日目に、または 10 歳以上の患者では 1～7 日目と 15～21 日目にデキサメタゾンの PO または IV BID。 1、8、および 15 日目に 15 分間にわたる塩酸ドキソルビシン IV。 4 日目と 43 日目に 1 時間かけて薬物 IV を研究します。 29 日目に 30 分間にわたるシクロホスファミド IV。 29～32 日目および 36～39 日目にシタラビン IV または皮下（SC）。 29〜42日目にチオグアニンPO。 1、29、および 36 日目にメトトレキサート IT。 RER として治療された患者は、維持療法に進みます。 SERとして治療された患者（すなわち、診断時にCNS3疾患を有する患者、またはステロイドで前治療された患者、または混合系統白血病[MLL]遺伝子再編成を伴うRERである患者）は、暫定維持IIに進み、その後遅延強化IIに進みます。

中間メンテナンス II** (SER のみ): 患者は、暫定メンテナンス I と同様に、ビンクリスチン IV、メトトレキサート IV、治験薬 IV、およびメトトレキサート IT を受けます。

遅延強化 II** (SER のみ): 29 日目から、患者 (CNS3 疾患の患者を除く) は 1 日 8 回の頭蓋放射線療法を受けます。 その後、すべての患者にビンクリスチン IV、デキサメタゾン PO または IV、ドキソルビシン塩酸塩 IV、治験薬 IV、シクロホスファミド IV、シタラビン IV または SC、チオグアニン PO、および遅発性強化 I と同様にメトトレキサート IT を投与する。 1〜5日目および8〜12日目の放射線療法。 その後、患者は維持療法に進みます。

維持療法** (すべての患者): 患者は 1、29、および 57 日目にビンクリスチン IV を受けます。 1～5日目、29～33日目、57～61日目にデキサメタゾンを経口投与。 1～84日目にメルカプトプリンPO。 29日目にメトトレキサートIT。および 8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、および 78 日目にメトトレキサート PO。 治療は、中間維持 I の開始から最大 2 年間 (女性患者の場合) または最大 3 年間 (男性患者の場合) 12 週間ごとに繰り返されます。

注: ** 修正 4 に従って、ほとんどの患者は、治療のほとんどの段階でカピッツィ メトトレキサートの代わりに高用量メトトレキサートを受け取ります。 頭蓋照射を受けたCNS3患者およびSER患者は、変更なしで計画された治療を受けます。

注: 修正 #4 に従って、髄腔内治療の最大数は RER/SER/CNS3 ステータスと性別によって制限されます。

血液および脳脊髄液のサンプルは、免疫原性、薬物動態、および薬力学的研究を含む相関研究のために定期的に収集されます。

治験治療の完了後、患者は 2 か月ごとに 2 年間、3 か月ごとに 1 年間、その後 6 ～ 12 か月ごとに 2 年間追跡されます。