Calaspargase Pegol eller Pegaspargase och kombinationskemoterapi vid behandling av yngre patienter med nydiagnostiserad högrisk akut lymfoblastisk leukemi

PRIMÄRA MÅL:

I. Att bestämma den farmakokinetiska jämförbarheten av EZN-2285 (calaspargaspegol) jämfört med Oncaspar (pegaspargas) som ges intravenöst under induktion och konsolidering hos patienter med högrisk ALL som får förstärkt Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) behandling.

SEKUNDÄRA MÅL:

I. Att beskriva farmakodynamiken (PD) för EZN-2285 jämfört med Oncaspar som ges intravenöst under induktion och konsolidering hos patienter med högrisk ALL som får förstärkt BFM-behandling.

II. För att fastställa slutet av induktionsterapi dag 29 minimal residual disease (MRD) för patienter som randomiserats till EZN-2285-innehållande regimen jämfört med Oncaspar®-innehållande regimen.

III. För att bestämma frekvensen för fullständig remission (CR) för patienter som får EZN-2285 på dag 29 av induktion jämfört med Oncaspar.

IV. För att bedöma händelsefri överlevnad (EFS) associerad med administrering av EZN-2285 givet under förstärkt intensivbehandling efter induktion till patienter med högrisk ALL jämfört med Oncaspar.

V. Att bestämma andelen patienter med en asparaginasnivå på minst 0,1 IE/ml och andelen med minst 0,4 IE/ml på dagarna 4, 15, 22 och 29 av induktionen jämfört med Oncaspar.

VI. För att bestämma plasma- och cerebrospinalvätskans (CSF) koncentrationer av asparagin efter administrering av EZN-2285 jämfört med Oncaspar.

VII. För att bedöma immunogeniciteten av EZN-2285 inklusive detektion av bindande och neutraliserande antikroppar jämfört med Oncaspar.

VIII. Att bedöma tolerabiliteten och toxiciteterna förknippade med administrering av EZN-2285 givet under förstärkt intensivbehandling efter induktion till patienter med hög risk för ALL jämfört med Oncaspar.

IX. Att utforska sambandet mellan den terminala farmakokinetiken (PK) av EZN-2285 och närvaron av antikroppar.

DISPLAY: Detta är en multicenterstudie. Patienterna stratifieras efter svar på induktionsterapi (slow early responders [SER] vs rapid early responders [RER]. Patienterna randomiseras till 1 av 2 behandlingsarmar i förhållandet 2:1 (arm I: arm II) (patienter randomiserade till arm I får studieläkemedlet calaspargase pegol*; patienter randomiserade till arm II får studieläkemedlet pegaspargase).

INDUKTIONSTERAPI** (ALLA PATIENTER): Patienter får cytarabin intratekalt (IT) på dag 1; vinkristin intravenöst (IV) och daunorubicinhydroklorid IV under 15 minuter på dagarna 1, 8, 15 och 22; prednison oralt eller IV två gånger dagligen (BID) på dagarna 1-28; studera läkemedel IV under 1 timme på dag 4; och metotrexat IT dag 8, 15*, 22* och 29. Patienter bedöms för svar på dag 8 och/eller dag 15 och dag 29. Patienter som uppnår M1-märg på dag 8 eller 15 och negativ MRD (dvs < 0,1 %) på dag 29 anses vara RER. Patienter som uppnår M2 eller M3 märg dag 15 ELLER MRD >= 0,1 % men < 1 % dag 29 anses vara SER. Patienter med M3-benmärg tas bort från studien. RER och SER går vidare till konsolideringsterapi. Patienter med M2-märg eller M1-märg med >= 1 % MRD får förlängd induktionsterapi. Patienterna får också dexametason PO eller IV BID dag 1-14 (patienter < 10 år) eller prednison BID dag 1-28 (patienter >= 10 år)

OBS: *Endast för patienter med CNS3-sjukdom.

Utökad induktionsterapi**: Patienterna får vinkristin IV på dag 1 och 8; prednison oralt (PO) eller IV BID på dagarna 1-14; daunorubicinhydroklorid IV under 15 minuter på dag 1; och studieläkemedel IV under 1 timme på dag 4. Patienter bedöms för svar på dag 43. Patienter som uppnår M1 och MRD < 1 % behandlas som SER (fortsätt till konsolideringsterapi). Alla andra patienter tas bort från studien.

KONSOLIDERINGSBEHANDLING** (ALLA PATIENTER): Från och med dag 36 (efter avslutad induktionsterapi) eller efter avslutad förlängd induktionsterapi, får patienter (RER och SER) cyklofosfamid IV under 30 minuter på dag 1 och 29; cytarabin IV eller SC på dagarna 1-4, 8-11, 29-32 och 36-39; merkaptopurin PO på dagarna 1-14 och 29-42; vinkristin IV på dagarna 15, 22, 43 och 50; studera läkemedel IV under 1 timme på dagarna 15 och 43; och metotrexat IT dag 1, 8, 15* och 22*. Patienterna fortsätter sedan till interimistisk underhållsbehandling I.

OBS: *Uteslut doser för patienter med CNS3-sjukdom.

INTERIM UNDERHÅLL I** (ALLA PATIENTER): Patienterna får vinkristin IV och metotrexat** IV på dagarna 1, 11, 21, 31 och 41; studera läkemedel IV under 1 timme på dag 2 och 22; och metotrexat IT dag 1 och 31. Patienterna fortsätter sedan till fördröjd intensifiering I-terapi.

FÖRDRÖJD INTENSIFIKATION I** (ALLA PATIENTER): Patienter får vinkristin IV på dagarna 1, 8, 15, 43 och 50; dexametason PO eller IV BID på dagarna 1-21 för patienter i åldern 1-9, eller på dagarna 1-7 och 15-21 för patienter i åldern >= 10; doxorubicinhydroklorid IV under 15 minuter på dagarna 1, 8 och 15; studera läkemedel IV under 1 timme på dag 4 och 43; cyklofosfamid IV under 30 minuter på dag 29; cytarabin IV eller subkutant (SC) på dagarna 29-32 och 36-39; tioguanin PO på dagarna 29-42; och metotrexat IT dag 1, 29 och 36. Patienter som behandlas som RER fortsätter till underhållsbehandling. Patienter som behandlas som SER (dvs patienter med CNS3-sjukdom vid diagnos, eller förbehandlade med steroider, eller som är RER med omarrangemang av blandad härstamning av leukemi [MLL]) fortsätter till interimistiskt underhåll II följt av fördröjd intensifiering II.

INTERIM UNDERHÅLL II** (ENDAST SER): Patienter får vinkristin IV, metotrexat IV, studieläkemedel IV och metotrexat IT som vid interimsunderhåll I.

FÖRDRÖJD INTENSIFIKATION II** (ENDAST SER): Från och med dag 29 får patienter (förutom patienter med CNS3-sjukdom) 8 dagliga fraktioner av kranial strålbehandling. Alla patienter får sedan vinkristin IV, dexametason PO eller IV, doxorubicin hydroklorid IV, studieläkemedel IV, cyklofosfamid IV, cytarabin IV eller SC, tioguanin PO och metotrexat IT som vid fördröjd intensifiering I. Patienter som initialt diagnostiserades med CNS3-sjukdom får kraniell strålbehandling dag 1-5 och 8-12. Patienterna fortsätter sedan till underhållsbehandling.

UNDERHÅLLSBEHANDLING** (ALLA PATIENTER): Patienterna får vinkristin IV på dagarna 1, 29 och 57; oral dexametason på dagarna 1-5, 29-33 och 57-61; merkaptopurin PO på dagarna 1-84; metotrexat IT på dag 29; och metotrexat PO på dagarna 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 och 78. Behandlingen upprepas var 12:e vecka i upp till 2 år (för kvinnliga patienter) eller upp till 3 år (för manliga patienter) från början av interimistiskt underhåll I.

OBS: ** Enligt tillägg #4 får de flesta patienter högdos metotrexat istället för Capizzi metotrexat i de flesta stadier av behandlingen. CNS3-patienter och SER-patienter som har fått kranial bestrålning får planerad behandling utan modifieringar.

OBS: Enligt tillägg #4 är det maximala antalet intratekala behandlingar begränsat av RER/SER/CNS3-status och kön.

Blod- och cerebrospinalvätskeprover samlas in regelbundet för korrelativa studier, inklusive immunogenicitet, farmakokinetiska och farmakodynamiska studier.

Efter avslutad studieterapi följs patienterna var 2:e månad i 2 år, var 3:e månad i 1 år och sedan var 6-12:e månad i 2 år.