Calaspargase Pegol eller Pegaspargase og kombinationskemoterapi til behandling af yngre patienter med nydiagnosticeret højrisiko akut lymfatisk leukæmi

PRIMÆRE MÅL:

I. For at bestemme den farmakokinetiske sammenlignelighed af EZN-2285 (calaspargase pegol) sammenlignet med Oncaspar (pegaspargase) givet intravenøst ​​under induktion og konsolidering hos patienter med højrisiko ALL, der modtager augmented Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) behandling.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At beskrive farmakodynamikken (PD) af EZN-2285 sammenlignet med Oncaspar givet intravenøst ​​under induktion og konsolidering hos patienter med højrisiko ALL, der modtager forstærket BFM-behandling.

II. For at bestemme slutningen af ​​induktionsterapi dag 29 minimal residual sygdom (MRD) for patienter randomiseret til EZN-2285-holdigt regime sammenlignet med Oncaspar®-holdigt regime.

III. For at bestemme de fuldstændige remission (CR) rater for patienter, der modtager EZN-2285 på dag 29 af induktion sammenlignet med Oncaspar.

IV. At vurdere hændelsesfri overlevelse (EFS) forbundet med administration af EZN-2285 givet under forstærket post-induktion intensiveringsterapi til patienter med højrisiko ALL sammenlignet med Oncaspar.

V. At bestemme andelen af ​​patienter med et asparaginaseniveau på mindst 0,1 IE/ml og andelen med mindst 0,4 IE/ml på dag 4, 15, 22 og 29 af induktion sammenlignet med Oncaspar.

VI. Til bestemmelse af plasma- og cerebrospinalvæskekoncentrationer (CSF) af asparagin efter administration af EZN-2285 sammenlignet med Oncaspar.

VII. At vurdere immunogeniciteten af ​​EZN-2285, herunder påvisning af bindende og neutraliserende antistoffer sammenlignet med Oncaspar.

VIII. At vurdere tolerabiliteten og toksiciteten forbundet med administration af EZN-2285 givet under forstærket post-induktion intensiveringsbehandling til patienter med høj risiko ALL sammenlignet med Oncaspar.

IX. At udforske forholdet mellem den terminale farmakokinetik (PK) af EZN-2285 og tilstedeværelsen af ​​antistoffer.

OVERSIGT: Dette er en multicenterundersøgelse. Patienterne stratificeres efter respons på induktionsterapi (slow early responders [SER] vs rapid early responders [RER]. Patienterne randomiseres til 1 ud af 2 behandlingsarme i forholdet 2:1 (arm I: arm II) (patienter randomiseret til arm I modtager studielægemidlet calaspargase pegol*; patienter randomiseret til arm II får studielægemidlet pegaspargase).

INDUKTIONSBEHANDLING** (ALLE PATIENTER): Patienter får cytarabin intrathekalt (IT) på dag 1; vincristin intravenøst ​​(IV) og daunorubicinhydrochlorid IV over 15 minutter på dag 1, 8, 15 og 22; prednison oralt eller IV to gange dagligt (BID) på dag 1-28; undersøgelse lægemiddel IV over 1 time på dag 4; og methotrexat IT på dag 8, 15*, 22* og 29. Patienterne vurderes for respons på dag 8 og/eller dag 15 og dag 29. Patienter, der opnår M1-marv på dag 8 eller 15 og negativ MRD (dvs. < 0,1%) på dag 29, betragtes som RER. Patienter, der opnår M2 eller M3 marv på dag 15 ELLER MRD >= 0,1 %, men < 1 % på dag 29, betragtes som SER. Patienter med M3 knoglemarv fjernes fra undersøgelsen. RER og SER går videre til konsolideringsterapi. Patienter med M2-marv eller M1-marv med >= 1 % MRD modtager forlænget induktionsbehandling. Patienterne får også dexamethason PO eller IV BID på dag 1-14 (patienter < 10 år) eller prednison BID på dag 1-28 (patienter >= 10 år)

BEMÆRK: *Kun for patienter med CNS3-sygdom.

UDVIDET INDUKTIONSTERAPI**: Patienterne får vincristin IV på dag 1 og 8; prednison oralt (PO) eller IV BID på dag 1-14; daunorubicinhydrochlorid IV over 15 minutter på dag 1; og studielægemiddel IV over 1 time på dag 4. Patienter vurderes for respons på dag 43. Patienter, der opnår M1 og MRD < 1 %, behandles som SER (fortsæt til konsolideringsterapi). Alle andre patienter fjernes fra undersøgelsen.

KONSOLIDERINGSTERAPI** (ALLE PATIENTER): Begyndende på dag 36 (efter afslutning af induktionsterapi) eller efter afslutning af forlænget induktionsterapi, modtager patienter (RER og SER) cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 1 og 29; cytarabin IV eller SC på dag 1-4, 8-11, 29-32 og 36-39; mercaptopurin PO på dag 1-14 og 29-42; vincristin IV på dag 15, 22, 43 og 50; undersøgelse lægemiddel IV over 1 time på dag 15 og 43; og methotrexat IT på dag 1, 8, 15* og 22*. Patienterne fortsætter derefter til midlertidig vedligeholdelse I-terapi.

BEMÆRK: *Udlad doser til patienter med CNS3-sygdom.

MIDLERTIDIG VEDLIGEHOLDELSE I** (ALLE PATIENTER): Patienter får vincristin IV og methotrexat** IV på dag 1, 11, 21, 31 og 41; undersøgelse lægemiddel IV over 1 time på dag 2 og 22; og methotrexat IT på dag 1 og 31. Patienterne fortsætter derefter til forsinket intensiverings I-terapi.

FORSINKET INTENSIFIKATION I** (ALLE PATIENTER): Patienter får vincristin IV på dag 1, 8, 15, 43 og 50; dexamethason PO eller IV BID på dag 1-21 for patienter i alderen 1-9 eller på dag 1-7 og 15-21 for patienter i alderen >= 10; doxorubicinhydrochlorid IV over 15 minutter på dag 1, 8 og 15; undersøgelse lægemiddel IV over 1 time på dag 4 og 43; cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 29; cytarabin IV eller subkutant (SC) på dag 29-32 og 36-39; thioguanin PO på dag 29-42; og methotrexat IT på dag 1, 29 og 36. Patienter behandlet som RER fortsætter til vedligeholdelsesbehandling. Patienter, der behandles som SER (dvs. patienter med CNS3-sygdom ved diagnosen, eller forbehandlet med steroider, eller som er RER'er med gen-omlejringer af blandet lineage leukæmi [MLL]) fortsætter til midlertidig vedligeholdelse II efterfulgt af forsinket intensivering II.

MIDLERTIDIG VEDLIGEHOLDELSE II** (KUN SER): Patienter modtager vincristin IV, methotrexat IV, undersøgelseslægemiddel IV og methotrexat IT som i midlertidig vedligeholdelse I.

FORSINKET INTENSIFIKATION II** (KUN SER): Fra dag 29 modtager patienter (undtagen patienter med CNS3-sygdom) 8 daglige fraktioner af kraniel strålebehandling. Alle patienter får derefter vincristin IV, dexamethason PO eller IV, doxorubicin hydrochlorid IV, undersøgelseslægemiddel IV, cyclophosphamid IV, cytarabin IV eller SC, thioguanin PO og methotrexat IT som i forsinket intensivering I. Patienter, der oprindeligt blev diagnosticeret med CNS3 sygdom, modtager kranie strålebehandling dag 1-5 og 8-12. Patienterne fortsætter derefter til vedligeholdelsesbehandling.

VEDLIGEHOLDELSESTERAPI** (ALLE PATIENTER): Patienter får vincristin IV på dag 1, 29 og 57; oral dexamethason på dag 1-5, 29-33 og 57-61; mercaptopurin PO på dag 1-84; methotrexat IT på dag 29; og methotrexat PO på dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 og 78. Behandlingen gentages hver 12. uge i op til 2 år (for kvindelige patienter) eller op til 3 år (for mandlige patienter) fra starten af ​​midlertidig vedligeholdelse I.

BEMÆRK: ** I henhold til ændring #4 får de fleste patienter højdosis methotrexat i stedet for Capizzi methotrexat på de fleste stadier af behandlingen. CNS3-patienter og SER-patienter, der har modtaget kraniel bestråling, modtager planlagt behandling uden modifikationer.

BEMÆRK: I henhold til ændringsforslag #4 er det maksimale antal intratekale behandlinger begrænset af RER/SER/CNS3-status og køn.

Blod- og cerebrospinalvæskeprøver indsamles periodisk til korrelative undersøgelser, herunder immunogenicitets-, farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser.

Efter afslutning af studieterapien følges patienterne hver 2. måned i 2 år, hver 3. måned i 1 år og derefter hver 6.-12. måned i 2 år.