Calaspargase Pegol vagy Pegaspargase és kombinált kemoterápia újonnan diagnosztizált, magas kockázatú akut limfoblasztos leukémiában szenvedő fiatalabb betegek kezelésében

ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSEK:

I. Az EZN-2285 (calaspargase pegol) és az Oncaspar (pegaspargase) farmakokinetikai összehasonlíthatóságának meghatározása az indukció és a konszolidáció során intravénásan adott magas kockázatú ALL-ben szenvedő betegeknél, akik augmentált Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) terápiában részesülnek.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:

I. Az EZN-2285 farmakodinámiájának (PD) leírása az indukció és a konszolidáció során intravénásan adott Oncasparhoz képest fokozott BFM terápiában részesülő, magas kockázatú ALL-ben szenvedő betegeknél.

II. Az indukciós terápia végének 29. napon történő meghatározása a minimális reziduális betegség (MRD) esetében az EZN-2285-öt tartalmazó kezelési rendbe randomizált betegeknél, összehasonlítva az Oncaspar®-t tartalmazó kezelési renddel.

III. Az EZN-2285-öt kapó betegek teljes remissziós (CR) arányának meghatározása az indukció 29. napjára az Oncasparhoz képest.

IV. Az EZN-2285 beadásával összefüggő eseménymentes túlélés (EFS) értékelése az Oncasparhoz képest magas kockázatú ALL-ben szenvedő betegek indukciós utáni intenzifikációs terápia során.

V. Meghatározni azoknak a betegeknek az arányát, akiknek aszparagináz szintje legalább 0,1 NE/mL, és a legalább 0,4 NE/mL-rel rendelkező betegek aránya az indukció 4., 15., 22. és 29. napján az Oncasparhoz képest.

VI. Az aszparagin plazma és cerebrospinális folyadék (CSF) koncentrációjának meghatározása az EZN-2285 beadása után az Oncasparhoz képest.

VII. Az EZN-2285 immunogenitásának értékelése, beleértve a kötő és semlegesítő antitestek kimutatását az Oncasparhoz képest.

VIII. Az EZN-2285 beadásával összefüggő tolerálhatóság és toxicitás felmérése az Oncasparhoz képest magas kockázatú ALL-ben szenvedő betegek fokozott posztindukciós intenzifikációs terápia során.

IX. Az EZN-2285 terminális farmakokinetikája (PK) és az antitestek jelenléte közötti kapcsolat feltárása.

VÁZLAT: Ez egy többközpontú tanulmány. A betegeket az indukciós terápiára adott válasz szerint csoportosítják (lassú korai reagálók [SER] vs. gyors korai reagálók [RER]). A betegeket 2 kezelési karból 2:1 arányban randomizálják (I. kar: II. kar) (az I. csoportba randomizált betegek calaspargase pegol* vizsgálati gyógyszert kapnak; a II. csoportba randomizált betegek pegaspargase vizsgálati gyógyszert kapnak).

INDUKCIÓS TERÁPIA** (MINDEN BETEG): A betegek citarabint kapnak intratekálisan (IT) az 1. napon; vinkrisztint intravénásan (IV) és daunorubicin-hidrokloridot IV 15 percen keresztül az 1., 8., 15. és 22. napon; prednizon orálisan vagy iv. naponta kétszer (BID) az 1-28. napon; vizsgálati gyógyszer IV 1 órán keresztül a 4. napon; és metotrexát IT a 8., 15.*, 22.* és 29. napon. A betegek válaszreakcióját a 8. és/vagy a 15. és a 29. napon értékeljük. Azok a betegek, akiknél a 8. vagy 15. napon M1 csontvelőt érnek el, a 29. napon pedig negatív MRD-t (azaz <0,1%), RER-nek tekintik. Azok a betegek, akiknél az M2 vagy M3 csontvelő a 15. napon, VAGY MRD >= 0,1%, de < 1% a 29. napon, SER-nek számítanak. Az M3 csontvelőben szenvedő betegeket eltávolítják a vizsgálatból. A RER és a SER konszolidációs terápiát folytat. Az M2 velős vagy >= 1% MRD-vel rendelkező M1 velős betegek kiterjesztett indukciós terápiában részesülnek. A betegek dexametazont is kapnak PO vagy IV BID az 1-14. napon (betegek 10 éves korig), vagy prednizont kétszer kapnak az 1-28. napon (>= 10 éves betegek)

MEGJEGYZÉS: *Csak központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek számára.

MEGHOSSZABBÍTOTT INDUKCIÓS TERÁPIA**: A betegek az 1. és 8. napon IV. vincristine-t kapnak; prednizon orálisan (PO) vagy IV BID az 1-14. napon; daunorubicin-hidroklorid IV 15 percen keresztül az 1. napon; és a IV. vizsgálati gyógyszer 1 órán keresztül a 4. napon. A betegek válaszreakcióját a 43. napon értékeljük. Azokat a betegeket, akiknél az M1 és MRD < 1%, SER-ként kezelik (tovább kell folytatni a konszolidációs terápiát). Az összes többi beteget eltávolítják a vizsgálatból.

KONSZOLIDÁCIÓS TERÁPIA** (MINDEN BETEGNEK): A 36. naptól (az indukciós terápia befejezése után) vagy a kiterjesztett indukciós terápia befejezése után a betegek (RER és SER) 30 percen keresztül ciklofoszfamid IV-et kapnak az 1. és 29. napon; citarabin IV vagy SC az 1-4., 8-11., 29-32. és 36-39. napon; merkaptopurin PO az 1-14. és 29-42. napon; vincristine IV a 15., 22., 43. és 50. napon; vizsgálati gyógyszer IV 1 órán keresztül a 15. és 43. napon; és metotrexát IT az 1., 8., 15* és 22* napon. Ezt követően a betegek átmeneti fenntartó I terápiát folytatnak.

MEGJEGYZÉS: *CNS3-betegségben szenvedő betegeknél hagyja ki az adagokat.

IDŐKÖZI FENNTARTÁS I** (MINDEN BETEG): A betegek IV. vinkrisztint és metotrexátot** IV kapnak az 1., 11., 21., 31. és 41. napon; vizsgálati gyógyszer IV 1 órán keresztül a 2. és 22. napon; és metotrexát IT az 1. és 31. napon. Ezután a betegek késleltetett intenzifikációs I terápiát folytatnak.

KÉSLELTETETT INTENSIFIKÁCIÓ I** (MINDEN BETEG): A betegek az 1., 8., 15., 43. és 50. napon kapnak IV. vincristine-t; dexametazon PO vagy IV BID az 1-21. napon az 1-9 éves betegeknél, vagy az 1-7. és a 15-21. napon a 10 év feletti betegeknél; doxorubicin-hidroklorid IV 15 percen keresztül az 1., 8. és 15. napon; vizsgálati gyógyszer IV 1 órán keresztül a 4. és 43. napon; ciklofoszfamid IV 30 percen keresztül a 29. napon; citarabin IV vagy szubkután (SC) a 29-32. és 36-39. napon; tioguanin PO a 29-42. napon; és metotrexát IT az 1., 29. és 36. napon. A RER-ben kezelt betegek fenntartó terápiát folytatnak. Az SER-ként kezelt betegek (azaz olyan betegek, akiknél a diagnózis felállításakor központi idegrendszeri betegségben szenvednek, vagy akiket szteroiddal előkezeltek, vagy akik RER-ek vegyes vonalú leukémia [MLL] génátrendeződéssel) folytatják a II. átmeneti fenntartást, majd késleltetett intenzifikációt II.

IDŐKÖZI KARBANTARTÁS II** (CSAK SER): A betegek IV. vinkrisztint, IV. metotrexátot, IV. vizsgálati gyógyszert és metotrexát IT-t kapnak, mint az I. átmeneti karbantartásnál.

KÉSLELTETETT INTENZIFIKÁCIÓ II** (CSAK SER): A 29. naptól kezdődően a betegek (kivéve a központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeket) napi 8 frakciót kapnak koponyasugárterápiában. Ezt követően minden beteg IV. vinkrisztint, PO vagy IV dexametazont, IV. doxorubicin-hidrokloridot, IV. vizsgálati gyógyszert, IV. ciklofoszfamidot, IV. citarabint vagy SC-t, PO tioguanint és metotrexát IT-t kap, mint az I. késleltetett intenzifikációban. Azok a betegek, akiknél kezdetben CNS3-betegséget diagnosztizáltak. sugárkezelés az 1-5. és a 8-12. napon. A betegek ezután folytatják a fenntartó terápiát.

FENNTARTÓ TERÁPIA** (MINDEN BETEG): A betegek az 1., 29. és 57. napon kapnak IV. vincristine-t; orális dexametazon az 1-5., 29-33. és 57-61. napon; merkaptopurin PO az 1-84. napon; metotrexát IT a 29. napon; és metotrexát PO a 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50., 57., 64., 71. és 78. napon. A kezelés 12 hetente megismétlődik legfeljebb 2 évig (nőbetegeknél) vagy 3 évig (férfi betegeknél) az I. átmeneti fenntartás kezdetétől számítva.

MEGJEGYZÉS: ** A 4. módosítás szerint a legtöbb beteg nagy dózisú metotrexátot kap Capizzi metotrexát helyett a terápia legtöbb szakaszában. A CNS3-betegek és a SER-betegek, akik koponya-besugárzást kaptak, tervezett terápiát kapnak változtatás nélkül.

MEGJEGYZÉS: A 4. módosítás szerint az intratekális kezelések maximális számát a RER/SER/CNS3 állapot és a nem korlátozza.

A korrelatív vizsgálatokhoz, beleértve az immunogenitási, farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat, időszakonként vér- és cerebrospinális folyadékmintákat gyűjtenek.

A vizsgálati terápia befejezése után a betegeket 2 éven keresztül 2 havonta, 1 évig 3 havonta, majd 2 éven keresztül 6-12 havonta követik.