Исследование фазы 3 по сравнению эффективности и безопасности эрибулина с дакарбазином у пациентов с саркомой мягких тканей

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз саркомы мягких тканей высокой или средней степени злокачественности с одним из следующих гистологических подтипов:

   • Адипоцитарная саркома, в том числе:
   • Дедифференцированный
   • миксоид
   • Круглая ячейка
   • Плеоморфный - лейомиосаркома
2. Документированные данные о прогрессирующей (местно-рецидивирующей, местно-распространенной и/или метастатической) адипоцитарной (ограниченной подтипами, перечисленными в включении 1) или лейомиосаркоме, неизлечимой хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией.
3. Субъекты должны были получить по крайней мере две стандартные систематические схемы лечения распространенной саркомы мягких тканей, одна из которых должна была включать антрациклин (если нет противопоказаний).
4. Рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания по критериям RECIST во время или после последней противораковой терапии в течение 6 месяцев до рандомизации.

5. Наличие измеримого заболевания, отвечающего следующим критериям:

   • По крайней мере, одно поражение с диаметром по длинной оси больше или равным 1,0 см для нелимфатических узлов или с диаметром по длинной оси больше или равным 1,5 см для лимфатических узлов, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием либо компьютерной томографии, либо магнитно-резонансная томография или панорамная и цветная фотография крупным планом.
   • Поражения, подвергшиеся лучевой терапии, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа, статус эффективности 0, 1 или 2.
7. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина более 50 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.

8. Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мм3 или больше или равно 1,5 x 10^9/л.
   • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм3 или больше или равно 100 x 10^9/л.
   • Гемоглобин (Hb) больше или равен 10 г/дл на исходном уровне (переливание крови, гемопоэтические факторы роста и гематиники разрешены на этапе предварительной рандомизации для коррекции значений Hb менее 10 г/дл).

9. Адекватная функция печени, определяемая как:

   • Билирубин меньше или равен 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера.
   • Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны 3-кратному ВГН. Если общая ЩФ превышает ВГН более чем в 3 раза, изофермент печени ЩФ должен быть меньше или равен 3-кратному ВГН.

10. Все субъекты женского пола будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 12 месяцев подряд аменорея, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб). больше или равно 1 менструальному циклу до рандомизации или подверглись гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии).

    Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование двух форм высокоэффективной контрацепции с момента последней менструации до рандомизации (или использовать метод двойного барьера, как описано ниже, до тех пор, пока они не будут принимать две формы высокоэффективной контрацепции по крайней мере в течение одного менструального цикла). цикла), во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Испытуемые женского пола, освобожденные от этого требования, являются субъектами, практикующими полное воздержание. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться на использование метода двойного барьера контрацепции, т. е. презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидом, или до тех пор, пока он не будет принимать две формы высокоэффективной контрацепции в течение по крайней мере одного менструального цикла. если они становятся сексуально активными во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. К высокоэффективной контрацепции относятся:

    • Размещение внутриматочной спирали или системы,
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидом,
    • Установленные методы гормональной контрацепции: пероральные, инъекционные или имплантированные. Субъекты женского пола, использующие гормональные противозачаточные средства, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства с момента последней менструации до рандомизации и должны продолжать использовать тот же гормональный противозачаточный продукт во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после первого приема. дозы исследуемого препарата.
    • Вазэктомированный партнер с подтвержденной азооспермией.
11. Субъекты мужского пола и их партнерши, способные к деторождению (как определено во включении 10) и не практикующие полное воздержание, должны дать согласие на использование двух форм высокоэффективной контрацепции с момента последнего менструального цикла их партнерши до рандомизации. (или использовать метод двойного барьера, как описано выше, до тех пор, пока они не будут принимать две формы высокоэффективной контрацепции в течение как минимум одного менструального цикла), во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев (или 6 месяцев, если они получали дакарбазин) после последней дозы изучение лечения. Если в настоящее время воздерживаются, должны согласиться на использование метода двойного барьера контрацепции, если они станут сексуально активными, или до тех пор, пока они не будут принимать две высокоэффективные формы контрацепции, как описано выше.
12. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.
13. Мужчины или женщины в возрасте старше или равных 18 лет на момент информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Субъекты, которые получали любую противораковую терапию, включая радиотерапию, цитотоксическую, гормональную, биологическую (включая гуманизированные антитела) и таргетные агенты в течение 21 дня или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации.
2. Субъекты, которые не оправились от острой токсичности в результате предшествующей противораковой терапии до степени ниже или равной 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE), за исключением периферической нейропатии (см. Исключение 6) и алопеции.
3. Субъекты, которые ранее лечились дакарбазином или его аналогом темозоломидом или эрибулином.
4. Крупная операция в течение 21 дня до рандомизации.
5. Существовавшая ранее периферическая невропатия выше 2 степени по CTCAE.

6. Значительное сердечно-сосудистое нарушение, определяемое как:

   • Сердечная недостаточность, класс II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) согласно функциональной классификации NYHA,
   • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование,
   • Серьезная и потенциально опасная для жизни аритмия.
7. Субъекты с высокой вероятностью синдрома удлиненного интервала QT или удлинения интервала QTc более или равного 501 мс по крайней мере на двух отдельных ЭКГ после коррекции любого электролитного дисбаланса.
8. Субъекты с известными метастазами в центральную нервную систему.
9. Любое тяжелое сопутствующее заболевание или инфекционное заболевание, требующее лечения, или инфекционное заболевание, не требующее лечения, но со значительным риском миелосупрессивных осложнений, связанных с химиотерапией.
10. Любое злокачественное новообразование, требующее лечения или имеющее признаки рецидива (за исключением саркомы мягких тканей, немеланомного рака кожи или гистологически подтвержденного полного иссечения карциномы in situ) в течение 5 лет до рандомизации.
11. Субъекты женского пола не должны быть беременны, что подтверждено отрицательным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентной единицей бета-ХГЧ при скрининге и исходном уровне, или в период грудного вскармливания.
12. Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного препарата эрибулина или дакарбазина (см. информацию о назначении дакарбазина).
13. Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению PI или назначенного лица, исключает участие в клиническом исследовании.