Estudo de Fase 3 para Comparar a Eficácia e Segurança da Eribulina com a Dacarbazina em Indivíduos com Sarcoma de Partes Moles

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de sarcoma de tecidos moles de grau alto ou intermediário com um dos seguintes subtipos histológicos:

   • Sarcoma adipocítico, incluindo:
   • desdiferenciado
   • Mixoide
   • Célula Redonda
   • Pleomórfico - Leiomiossarcoma
2. Evidência documentada de adipocítico avançado (localmente recorrente, localmente avançado e/ou metastático) (restrito aos subtipos listados na Inclusão 1) ou leiomiossarcoma, incurável por cirurgia e/ou radioterapia.
3. Os indivíduos devem ter recebido pelo menos dois regimes sistemáticos padrão para sarcoma avançado de tecidos moles, um dos quais deve incluir uma antraciclina (a menos que contraindicado).
4. Evidência radiográfica de progressão da doença pelos critérios RECIST na ou após a última terapia anticancerígena nos 6 meses anteriores à randomização.

5. Presença de doença mensurável que atenda aos seguintes critérios:

   • Pelo menos uma lesão maior ou igual a 1,0 cm de diâmetro de eixo longo para linfonodos não linfáticos ou maior ou igual a 1,5 cm de diâmetro de eixo curto para linfonodos que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando tomografia computadorizada ou imagem por ressonância magnética ou fotografia colorida panorâmica e em close-up.
   • As lesões que receberam radioterapia devem mostrar evidências de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.
6. Eastern Cooperative Oncology Group, status de desempenho de 0, 1 ou 2.
7. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada superior a 50 mL/min pela fórmula de Cockroft e Gault.

8. Função adequada da medula óssea, definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm3 ou maior ou igual a 1,5 x 10^9/L.
   • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm3 ou maior ou igual a 100 x 10^9/L.
   • Hemoglobina (Hb) maior ou igual a 10g/dL na linha de base (transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiéticos e hematínicos são permitidos durante a Fase de Pré-randomização para corrigir valores de Hb inferiores a 10g/dL).

9. Função hepática adequada, definida como:

   • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert.
   • Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 vezes o LSN. Para ALP total superior a 3 vezes o LSN, a isoenzima hepática ALP deve ser menor ou igual a 3 vezes o LSN.

10. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos de amenorréia, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (isto é, laqueadura bilateral das trompas maior ou igual a 1 ciclo menstrual antes da randomização, ou foram submetidas a uma histerectomia e/ou ooforectomia bilateral).

    Indivíduos do sexo feminino em idade fértil devem concordar em usar duas formas de contracepção altamente eficazes do último período menstrual antes da randomização (ou usar um método de barreira dupla conforme descrito abaixo até que estejam usando duas formas de contracepção altamente eficazes por pelo menos uma menstruação ciclo), durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a dose final do tratamento do estudo. Os sujeitos femininos isentos desta exigência são os sujeitos que praticam a abstinência total. Se atualmente abstinente, o sujeito deve concordar em usar um método contraceptivo de dupla barreira, ou seja, preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espermicida ou até que esteja usando duas formas de contracepção altamente eficazes por pelo menos um ciclo menstrual se eles se tornarem sexualmente ativos durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a dose final do tratamento do estudo. A contracepção altamente eficaz inclui:

    • Colocação de dispositivo ou sistema intrauterino,
    • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espermicida,
    • Métodos anticoncepcionais hormonais estabelecidos: oral, injetável ou implante. Indivíduos do sexo feminino que estão usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal desde o último período menstrual antes da randomização e devem continuar a usar o mesmo produto contraceptivo hormonal durante o tratamento do estudo e por 3 meses após o primeiro dose do tratamento do estudo.
    • Parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada.
11. Indivíduos do sexo masculino e suas parceiras com potencial para engravidar (conforme definido na Inclusão 10) e não praticando abstinência total devem concordar em usar duas formas de contracepção altamente eficazes desde o último período menstrual de suas parceiras antes da randomização (ou usar um método de barreira dupla conforme descrito acima até que estejam usando duas formas de contracepção altamente eficazes por pelo menos um ciclo menstrual), durante o tratamento do estudo e por 3 meses (ou 6 meses se receberam dacarbazina) após a dose final de estudar tratamento. Se atualmente abstinente, deve concordar em usar um método contraceptivo de dupla barreira se se tornarem sexualmente ativos ou até que estejam usando duas formas de contracepção altamente eficazes, conforme descrito acima.
12. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.
13. Homens ou mulheres com idade igual ou superior a 18 anos no momento do consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que receberam qualquer terapia anticancerígena, incluindo radioterapia, citotóxica, hormonal, biológica (incluindo anticorpos humanizados) e agentes direcionados em 21 dias ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da randomização.
2. Indivíduos que não se recuperaram de toxicidades agudas como resultado de terapia anticancerígena anterior menor ou igual ao Grau 1, de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), exceto para neuropatia periférica (ver Exclusão 6) e alopecia.
3. Indivíduos que foram previamente tratados com dacarbazina ou seus análogos temozolomida ou eribulina.
4. Cirurgia de grande porte 21 dias antes da randomização.
5. Neuropatia periférica pré-existente maior que CTCAE Grau 2.

6. Comprometimento cardiovascular significativo, definido como:

   • Insuficiência cardíaca, Classe II da New York Heart Association (NYHA) de acordo com a Classificação Funcional da NYHA,
   • Angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição,
   • Arritmia grave e potencialmente fatal.
7. Indivíduos com alta probabilidade de síndrome do QT longo ou prolongamento do intervalo QTc maior ou igual a 501 ms em pelo menos dois ECGs separados, após a correção de qualquer desequilíbrio eletrolítico.
8. Indivíduos com metástases conhecidas do sistema nervoso central.
9. Qualquer doença concomitante grave ou doença infecciosa que requeira tratamento, ou doença infecciosa que não requeira tratamento, mas com riscos significativos de complicações mielossupressoras associadas à quimioterapia.
10. Qualquer malignidade que exigisse tratamento ou apresentasse evidências de recorrência (exceto sarcoma de tecidos moles, câncer de pele não melanoma ou excisão completa histologicamente confirmada de carcinoma in situ) durante os 5 anos anteriores à randomização.
11. Indivíduos do sexo feminino não devem estar grávidas conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidade equivalente de beta-hCG na triagem e linha de base, ou amamentação.
12. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do medicamento eribulina ou dacarbazina (consulte as informações de prescrição da dacarbazina).
13. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do PI ou pessoa designada, impeça a participação em um ensaio clínico.