Испытание неоадъювантного ипилимумаба с последующим введением мелфалана посредством изолированной инфузии конечностей у пациентов с нерезектабельной транзиторной меланомой конечностей

Критерии включения:

1. У пациента должна быть гистологически подтвержденная первичная или рецидивирующая меланома конечностей, стадия IIIB, IIIC или стадия IV (стадия AJCC должна быть задокументирована в медицинской карте пациента, как определено с помощью КТ грудной клетки, брюшной полости и таза и/или ПЭТ всего тела, и МРТ головного мозга в течение 4 недель до введения исследуемого препарата)
2. У пациентов со стадией IV заболевания должна быть удалена вся отдаленная опухоль не менее чем за 30 дней до регионарного лечения.
3. Пациент должен быть старше 18 лет.
4. Пациент должен иметь статус ECOG/Zubrod 0-1.
5. Заболевание пациента должно быть двумерно измерено штангенциркулем или рентгенологическим методом, как определено в критериях RECIST. Для субъектов с одиночным поражением для исследовательского анализа должна быть доступна архивная ткань. Сумма диаметров целевых поражений должна быть не менее 10 мм.
6. Заболевание, подлежащее лечению с помощью ГПЗ, должно быть дистальнее запланированного места наложения жгута (которым для ноги обычно является вершина бедренного треугольника, а для руки — дистальнее места прикрепления дельтовидной мышцы). Если поставщик считает, что ГПЗ соответствует заболеванию в этих областях, пациент может быть включен в исследование с одобрения ИП.

7. У пациента должна быть адекватная функция костного мозга, печени и почек, оцениваемая по следующим параметрам:

   1. Гемоглобин выше 9,0 г/дл
   2. Количество лейкоцитов (WBC) более 2000 м3
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) более 1000/мм3
   4. Количество тромбоцитов более 75 000/мм3
   5. Общий билирубин менее 2,0 х ВГН
   6. АЛТ и АСТ менее чем в 2,5 раза выше ВГН
   7. Креатинин менее 2,0 х ВГН
8. У пациента должен быть пальпируемый бедренный/лучевой пульс на пораженной конечности.
9. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 6 месяцев.

10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

    1. Аменорея более 12 месяцев подряд без другой причины, или
    2. У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови превышает 35 мМЕ/мл.

    Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом.

    WOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема ипилимумаба.

    Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

11. Пациент должен предоставить подписанное и датированное письменное информированное согласие до регистрации и любых процедур, связанных с исследованием.
12. Пациент должен предоставить письменное разрешение на использование и раскрытие своей защищенной медицинской информации в любом учреждении, на которое распространяются правила HIPAA США.
13. Умение читать и понимать по-английски, а также возможность заполнять бумажные +/- электронные тесты.

Критерий исключения:

1. Заболевания сердца: застойная сердечная недостаточность более II класса по NYHA. Пациенты не должны иметь нестабильную стенокардию (симптомы стенокардии покоя) или новый приступ стенокардии (начавшийся в течение последних 3 месяцев) или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
2. Аутоиммунное заболевание: История или текущие активные аутоиммунные заболевания, [например. включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника [ВЗК], ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, системный склероз (склеродермия и варианты), системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит, аутоиммунные невропатии (такие как синдром Гийена-Барре). Витилиго и адекватно контролируемая эндокринная недостаточность, такая как гипотиреоз, не являются исключением.]
3. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
4. Пациенты с острым дивертикулитом, внутрибрюшным абсцессом, обструкцией желудочно-кишечного тракта и абдоминальным карциноматозом в анамнезе, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.
5. Иммунодефицитное заболевание в анамнезе или в настоящее время [например, спленэктомия или облучение селезенки].
6. Психиатрические состояния или снижение дееспособности, которые могут поставить под угрозу предоставление информированного согласия или помешать соблюдению режима исследования; любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение ипилимумаба опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей.
7. Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин 2, интерферон или другие неисследованные схемы иммунотерапии; цитотоксическая химиотерапия; иммунодепрессанты; другие методы исследования; или хроническое использование системных кортикостероидов (используемых для лечения рака или не связанных с раком заболеваний). Тем не менее, в ходе исследования разрешено использование кортикостероидов, если они используются для лечения ИРНР, надпочечниковой недостаточности или если они назначаются в дозах преднизолона, превышающих или равных 7,5 мг в день или эквивалентным.

8. Женщины детородного возраста (WOCBP), определенные выше в Разделе 5.1, которые:

   1. не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 26 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
   2. иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
   3. беременны или кормите грудью.

9. Лица репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 26 недель после прекращения приема ипилимумаба.

   Сексуально активный WOCBP должен использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы риск неудачи был сведен к минимуму. Перед включением в исследование WOCBP должен быть проинформирован о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный тест на беременность перед первым приемом ипилимумаба. Если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать ипилимумаб и не должна быть включена в исследование.

10. Известные метастазы в головной мозг.
11. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронический гепатит В или С.
12. Активная клинически серьезная инфекция выше CTCAE Grade 2.
13. Тромботические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев.
14. Легочное кровотечение/кровотечение выше 2 степени CTCAE в течение 4 недель после включения в исследование.
15. Любое другое кровотечение/кровотечение выше 3 степени CTCAE в течение 4 недель после включения в исследование.
16. Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
17. Противоопухолевая терапия, лучевая терапия или любой другой исследуемый препарат в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата.
18. Текущее лечение или лечение в течение предыдущих 24 месяцев по поводу другого немеланомного злокачественного новообразования, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или рака in situ шейки матки.
19. Невозможно возвращаться через регулярные необходимые интервалы для переоценки или приема исследуемого препарата.
20. Пациенты с известной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.