Ensayo de ipilimumab neoadyuvante seguido de melfalán a través de una infusión de miembro aislado para pacientes con melanoma de extremidad en tránsito no resecable

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener melanoma en las extremidades primario o recurrente comprobado histológicamente, en estadio IIIB, IIIC o estadio IV (la estadificación AJCC debe estar documentada en la historia clínica del paciente, según lo determinado por tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis, y/o tomografía por emisión de positrones de todo el cuerpo, y resonancia magnética del cerebro dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio)
2. A los pacientes con enfermedad en estadio IV se les debe haber resecado toda la enfermedad distante al menos 30 días antes del tratamiento regional.
3. El paciente debe ser mayor de 18 años.
4. El paciente debe tener un estado ECOG/Zubrod de 0-1.
5. La enfermedad del paciente debe poder medirse bidimensionalmente con un calibrador o método radiológico, tal como se define en los criterios RECIST. Para sujetos con una sola lesión, el tejido archivado debe estar disponible para análisis de investigación. La suma de los diámetros de las lesiones diana debe ser de al menos 10 mm.
6. La enfermedad a ser tratada por ILI debe ser distal al sitio planificado de colocación del torniquete (que para la pierna generalmente es el ápice del triángulo femoral, o para el brazo es distal a la inserción del deltoides). Si el proveedor considera que la ILI es adecuada con la enfermedad en estas áreas, el paciente puede inscribirse con la aprobación del PI.

7. El paciente debe tener una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por lo siguiente:

   1. Hemoglobina superior a 9,0 g/dl
   2. Recuento de glóbulos blancos (WBC) de más de 2000 m3
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior a 1000/mm3
   4. Recuento de plaquetas superior a 75.000/mm3
   5. Bilirrubina total inferior a 2,0 x LSN
   6. ALT y AST menos de 2,5 x ULN
   7. Creatinina inferior a 2,0 x LSN
8. El paciente debe tener un pulso femoral/radial palpable en la extremidad afectada.
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida superior a 6 meses.

10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de forma que se minimice el riesgo de embarazo. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

    1. Amenorrea de más de 12 meses consecutivos sin otra causa, o
    2. Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) superior a 35 mIU/mL.

    Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.

    WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de ipilimumab.

    Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

11. El paciente debe proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes del registro y cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
12. El paciente debe proporcionar una autorización por escrito para permitir el uso y la divulgación de su información de salud protegida en cualquier institución sujeta a las reglamentaciones de la HIPAA de EE. UU.
13. Capacidad para leer y comprender inglés y capacidad para completar evaluaciones en papel +/- encuestas electrónicas.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad cardíaca: Insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la NYHA. Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas de angina en reposo) o angina de nueva aparición (comenzó en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
2. Enfermedad autoinmune: antecedentes o enfermedades autoinmunes activas actuales, [p. incluidas, entre otras, enfermedades inflamatorias del intestino [EII], artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica (esclerodermia y variantes), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune, neuropatías autoinmunes (como el síndrome de Guillain-Barré). El vitíligo y las deficiencias endocrinas adecuadamente controladas, como el hipotiroidismo, no son excluyentes.]
3. Trasplante alogénico previo de células madre.
4. Pacientes con antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
5. Antecedentes o enfermedad de inmunodeficiencia actual [p. esplenectomía o irradiación esplénica].
6. Condiciones psiquiátricas o disminución de la capacidad que podría comprometer el otorgamiento del consentimiento informado o interferir con el cumplimiento del estudio; cualquier afección médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los EA, como una afección asociada con diarrea frecuente.
7. Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL 2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos (utilizados en el tratamiento del cáncer o de enfermedades no relacionadas con el cáncer). Sin embargo, durante el curso del estudio, se permite el uso de corticosteroides si se usan para tratar irAE, insuficiencias suprarrenales o si se administran en dosis de prednisona mayores o iguales a 7,5 mg diarios o equivalentes.

8. Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas anteriormente en la Sección 5.1, que:

   1. no quiere o no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 26 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio, o
   2. tener una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio, o
   3. está embarazada o amamantando.

9. Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 26 semanas después de suspender ipilimumab.

   Los WOCBP sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio, de tal manera que se minimice el riesgo de fracaso. Antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional. Todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir ipilimumab por primera vez. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir ipilimumab y no debe inscribirse en el estudio.

10. Metástasis cerebral conocida.
11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C.
12. Infección activa clínicamente grave mayor que CTCAE Grado 2.
13. Eventos trombóticos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
14. Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico mayor que CTCAE Grado 2 dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio.
15. Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado mayor que CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
16. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
17. Terapia antineoplásica, radioterapia o cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
18. Tratamiento actual, o tratamiento en los 24 meses anteriores, para otra neoplasia maligna no melanoma, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente.
19. No puede regresar a los intervalos regulares requeridos para la reevaluación o la administración del fármaco del estudio.
20. Pacientes con trombocitopenia inducida por heparina conocida.