Ensaio de Ipilimumabe Neoadjuvante Seguido por Melfalano Via Infusão Isolada de Membro para Pacientes com Melanoma de Extremidade em Trânsito Irressecável

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter melanoma de extremidade primário ou recorrente comprovado histologicamente, estágio IIIB, IIIC ou estágio IV (o estadiamento AJCC deve ser documentado no prontuário do paciente, conforme determinado por TC de tórax, abdome e pelve e/ou PET de corpo inteiro, e ressonância magnética do cérebro dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo)
2. Os pacientes com doença em estágio IV devem ter todas as doenças distantes ressecadas pelo menos 30 dias antes do tratamento regional.
3. O paciente deve ter mais de 18 anos de idade.
4. O paciente deve ter um status ECOG/Zubrod de 0-1.
5. A doença do paciente deve ser mensurável bidimensionalmente por paquímetro ou método radiológico, conforme definido nos critérios RECIST. Para indivíduos com uma única lesão, o tecido arquivado deve estar disponível para análise de pesquisa. A soma dos diâmetros das lesões-alvo deve ser de pelo menos 10 mm.
6. A doença a ser tratada por ILI deve ser distal ao local planejado para colocação do torniquete (que para a perna é geralmente o ápice do triângulo femoral, ou para o braço é distal à inserção do deltóide). Se o provedor achar que o ILI é apropriado para doenças nessas áreas, o paciente pode ser inscrito com aprovação de IP.

7. O paciente deve ter medula óssea, função hepática e renal adequadas conforme avaliado pelo seguinte:

   1. Hemoglobina superior a 9,0 g/dl
   2. Contagem de glóbulos brancos (WBC) superior a 2000 m3
   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) superior a 1.000/mm3
   4. Contagem de plaquetas maior que 75.000/mm3
   5. Bilirrubina total inferior a 2,0 x LSN
   6. ALT e AST inferiores a 2,5 x LSN
   7. Creatinina inferior a 2,0 x LSN
8. O paciente deve ter um pulso femoral/radial palpável na extremidade afetada.
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida superior a 6 meses.

10. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar usando um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

    1. Amenorréia superior a 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
    2. Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) superior a 35 mIU/mL.

    Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar.

    WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do ipilimumabe.

    Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo [e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

11. O paciente deve fornecer um consentimento informado assinado e datado antes do registro e de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
12. O paciente deve fornecer autorização por escrito para permitir o uso e divulgação de suas informações de saúde protegidas em qualquer instituição sujeita aos regulamentos da HIPAA dos EUA.
13. Capacidade de ler e entender inglês e capacidade de concluir avaliações de pesquisa em papel +/- eletrônicas.

Critério de exclusão:

1. Doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II NYHA. Os pacientes não devem ter angina instável (sintomas de angina em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
2. Doença autoimune: Histórico ou doenças autoimunes ativas atuais, [p. incluindo, entre outras, doenças inflamatórias intestinais [DII], artrite reumatoide, tireoidite autoimune, hepatite autoimune, esclerose sistêmica (esclerodermia e variantes), lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune, neuropatias autoimunes (como a síndrome de Guillain-Barre). Vitiligo e deficiências endócrinas adequadamente controladas, como hipotireoidismo, não são excludentes.]
3. Transplante alogênico prévio de células-tronco.
4. Pacientes com histórico de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
5. Histórico ou doença de imunodeficiência atual [por exemplo, esplenectomia ou irradiação esplênica].
6. Condições psiquiátricas ou capacidade diminuída que possam comprometer o consentimento informado ou interferir na adesão ao estudo; qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de ipilimumabe perigosa ou obscurecerá a interpretação de EAs, como uma condição associada a diarreia frequente.
7. Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL 2, interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; outras terapias de investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos (usados ​​no tratamento de câncer ou doenças não relacionadas ao câncer). No entanto, durante o estudo, o uso de corticosteróides é permitido se usado para tratamento de irAEs, insuficiências adrenais ou se administrado em doses de prednisona maiores ou iguais a 7,5mg diários ou equivalentes.

8. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima na Seção 5.1, que:

   1. não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 26 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
   2. ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
   3. está grávida ou amamentando.

9. As pessoas com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 26 semanas após a interrupção do ipilimumabe.

   O WOCBP sexualmente ativo deve usar um método eficaz de controle de natalidade durante o curso do estudo, de forma que o risco de falha seja minimizado. Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional. Todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receber ipilimumabe pela primeira vez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber ipilimumabe e não deve ser incluída no estudo.

10. Metástase cerebral conhecida.
11. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite crônica B ou C.
12. Infecção clinicamente grave ativa maior que CTCAE Grau 2.
13. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
14. Evento de hemorragia/sangramento pulmonar maior que CTCAE Grau 2 dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
15. Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento maior que CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
16. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
17. Terapia antineoplásica, radioterapia ou qualquer outro medicamento experimental dentro de 30 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo.
18. Tratamento atual, ou tratamento nos últimos 24 meses, para outra malignidade não melanoma, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero.
19. Incapaz de retornar nos intervalos regulares necessários para reavaliação ou estudar a administração do medicamento.
20. Pacientes com trombocitopenia induzida por heparina conhecida.