Essai sur l'ipilimumab néoadjuvant suivi de melphalan via une perfusion de membre isolé pour les patients atteints d'un mélanome des extrémités en transit non résécable

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir un mélanome primaire ou récurrent des extrémités histologiquement prouvé, stade IIIB, IIIC ou stade IV (la stadification AJCC doit être documentée dans le dossier médical du patient, tel que déterminé par la tomodensitométrie de la poitrine, de l'abdomen et du bassin et/ou la TEP du corps entier, et IRM du cerveau dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude)
2. Les patients atteints d'une maladie de stade IV doivent avoir subi une résection de toute la maladie à distance au moins 30 jours avant le traitement régional.
3. Le patient doit être âgé de plus de 18 ans.
4. Le patient doit avoir un statut ECOG/Zubrod de 0-1.
5. La maladie du patient doit être mesurable de manière bidimensionnelle par un pied à coulisse ou une méthode radiologique telle que définie dans les critères RECIST. Pour les sujets avec une seule lésion, les tissus archivés doivent être disponibles pour l'analyse de recherche. La somme des diamètres des lésions cibles doit être d'au moins 10 mm.
6. La maladie à traiter par ILI doit être distale par rapport au site prévu de placement du garrot (qui pour la jambe est généralement le sommet du triangle fémoral, ou pour le bras est distal par rapport à l'insertion du deltoïde). Si le prestataire estime que le SG est approprié avec la maladie dans ces zones, le patient peut être inscrit avec l'approbation du PI.

7. Le patient doit avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate, évaluée par les éléments suivants :

   1. Hémoglobine supérieure à 9,0 g/dl
   2. Numération leucocytaire (GB) supérieure à 2000 m3
   3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur à 1 000/mm3
   4. Numération plaquettaire supérieure à 75 000/mm3
   5. Bilirubine totale inférieure à 2,0 x LSN
   6. ALT et AST inférieurs à 2,5 x la LSN
   7. Créatinine inférieure à 2,0 x LSN
8. Le patient doit avoir un pouls fémoral/radial palpable dans l'extrémité affectée.
9. Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 6 mois.

10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse. Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas post-ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

    1. Aménorrhée de plus de 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
    2. Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) supérieur à 35 mUI/mL.

    Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considéré comme en âge de procréer.

    WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début de l'ipilimumab.

    Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

11. Le patient doit fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant l'inscription et toute procédure liée à l'étude.
12. Le patient doit fournir une autorisation écrite pour permettre l'utilisation et la divulgation de ses informations de santé protégées dans tout établissement soumis aux réglementations américaines HIPAA.
13. Capacité de lire et de comprendre l'anglais et capacité de remplir des évaluations d'enquêtes papier +/- électroniques.

Critère d'exclusion:

1. Maladie cardiaque : Insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II NYHA. Les patients ne doivent pas avoir d'angor instable (symptômes d'angor au repos) ou d'angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
2. Maladie auto-immune : Antécédents ou maladies auto-immunes actives actuelles, [par ex. y compris, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin [MICI], la polyarthrite rhumatoïde, la thyroïdite auto-immune, l'hépatite auto-immune, la sclérodermie systémique (sclérodermie et variantes), le lupus érythémateux disséminé, la vascularite auto-immune, les neuropathies auto-immunes (telles que le syndrome de Guillain-Barré). Le vitiligo et les déficiences endocriniennes adéquatement contrôlées telles que l'hypothyroïdie ne sont pas exclusives.]
3. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques.
4. Patients ayant des antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale.
5. Antécédents ou maladie d'immunodéficience actuelle [par ex. splénectomie ou irradiation splénique].
6. Conditions psychiatriques ou capacité réduite qui pourraient compromettre le consentement éclairé ou interférer avec la conformité à l'étude ; toute affection médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration d'ipilimumab dangereuse ou obscurcira l'interprétation des EI, telle qu'une affection associée à une diarrhée fréquente.
7. Traitement concomitant avec l'un des éléments suivants : IL 2, interféron ou autres schémas thérapeutiques d'immunothérapie non étudiés ; chimiothérapie cytotoxique; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies d'investigation ; ou l'utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques (utilisés dans la prise en charge du cancer ou de maladies non liées au cancer). Cependant, au cours de l'étude, l'utilisation de corticostéroïdes est autorisée s'ils sont utilisés pour traiter les EI, les insuffisances surrénaliennes ou s'ils sont administrés à des doses de prednisone supérieures ou égales à 7,5 mg par jour ou équivalent.

8. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies ci-dessus à la section 5.1, qui :

   1. ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse pendant toute leur période d'étude et pendant au moins 26 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou
   2. avoir un test de grossesse positif au départ, ou
   3. êtes enceinte ou allaitez.

9. Les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 26 semaines après l'arrêt de l'ipilimumab.

   Les WOCBP sexuellement actifs doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec. Avant l'inscription à l'étude, WOCBP doit être informé de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'étude et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle. Tous les WOCBP DOIVENT avoir un test de grossesse négatif avant de recevoir pour la première fois de l'ipilimumab. Si le test de grossesse est positif, la patiente ne doit pas recevoir d'ipilimumab et ne doit pas être incluse dans l'étude.

10. Métastases cérébrales connues.
11. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique.
12. Infection active cliniquement grave supérieure au grade CTCAE 2.
13. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris des accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
14. Hémorragie pulmonaire / événement hémorragique supérieur au grade CTCAE 2 dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
15. Tout autre événement d'hémorragie / saignement supérieur au grade CTCAE 3 dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
16. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
17. Traitement antinéoplasique, radiothérapie ou tout autre médicament expérimental dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
18. Traitement en cours, ou traitement au cours des 24 mois précédents, pour une autre tumeur maligne autre que le mélanome, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
19. Incapable de revenir aux intervalles réguliers requis pour une réévaluation ou l'administration du médicament à l'étude.
20. Patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine connue.