Studio di ipilimumab neoadiuvante seguito da melfalan tramite infusione isolata dell'arto per pazienti con melanoma dell'estremità in transito non resecabile

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere un melanoma dell'estremità primario o ricorrente istologicamente provato, stadio IIIB, IIIC o stadio IV (la stadiazione AJCC deve essere documentata nella cartella clinica del paziente, come determinato dalla TC del torace, dell'addome e del bacino e/o dalla PET scan di tutto il corpo, e MRI del cervello entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
2. I pazienti con malattia in stadio IV devono aver subito l'asportazione di tutta la malattia a distanza almeno 30 giorni prima del trattamento regionale.
3. Il paziente deve avere più di 18 anni.
4. Il paziente deve avere uno stato ECOG/Zubrod di 0-1.
5. La malattia del paziente deve essere misurabile bidimensionalmente mediante calibro o metodo radiologico come definito nei criteri RECIST. Per i soggetti con una singola lesione, il tessuto archiviato deve essere disponibile per l'analisi di ricerca. La somma dei diametri delle lesioni target deve essere di almeno 10 mm.
6. La malattia da trattare con ILI deve essere distale al sito previsto per il posizionamento del laccio emostatico (che per la gamba è generalmente l'apice del triangolo femorale, o per il braccio è distale all'inserzione deltoidea). Se il fornitore ritiene che l'ILI sia appropriato con la malattia in queste aree, il paziente può essere arruolato con l'approvazione del PI.

7. Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, valutata in base a quanto segue:

   1. Emoglobina superiore a 9,0 g/dl
   2. Conta dei globuli bianchi (WBC) superiore a 2000 m3
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) superiore a 1.000/mm3
   4. Conta piastrinica superiore a 75.000/mm3
   5. Bilirubina totale inferiore a 2,0 x ULN
   6. ALT e AST inferiori a 2,5 volte l'ULN
   7. Creatinina inferiore a 2,0 x ULN
8. Il paziente deve avere un polso femorale/radiale palpabile nell'estremità interessata.
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 6 mesi.

10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

    1. Amenorrea superiore a 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
    2. Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) superiore a 35 mIU/mL.

    Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile.

    La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio di ipilimumab.

    Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

11. Il paziente deve fornire un consenso informato scritto firmato e datato prima della registrazione e di qualsiasi procedura correlata allo studio.
12. Il paziente deve fornire un'autorizzazione scritta per consentire l'uso e la divulgazione delle proprie informazioni sanitarie protette presso qualsiasi istituto soggetto alle normative HIPAA degli Stati Uniti.
13. Capacità di leggere e comprendere l'inglese e capacità di completare valutazioni di sondaggi cartacei +/- elettronici.

Criteri di esclusione:

1. Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia maggiore della classe II NYHA. I pazienti non devono avere angina instabile (sintomi di angina a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
2. Malattia autoimmune: storia di o attuali malattie autoimmuni attive, [ad es. incluse ma non limitate a malattie infiammatorie intestinali [IBD], artrite reumatoide, tiroidite autoimmune, epatite autoimmune, sclerosi sistemica (sclerodermia e varianti), lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune, neuropatie autoimmuni (come la sindrome di Guillain-Barré). La vitiligine e le carenze endocrine adeguatamente controllate come l'ipotiroidismo non sono escluse.]
3. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
4. Pazienti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale.
5. Anamnesi o malattia da immunodeficienza in corso [ad es. splenectomia o irradiazione splenica].
6. Condizioni psichiatriche o capacità ridotta che potrebbero compromettere la fornitura del consenso informato o interferire con la compliance allo studio; qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che secondo l'opinione dello sperimentatore renderà pericolosa la somministrazione di ipilimumab o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente.
7. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL 2, interferone o altri regimi immunoterapici non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie di ricerca; o uso cronico di corticosteroidi sistemici (usati nella gestione del cancro o di malattie non correlate al cancro). Tuttavia, durante il corso dello studio, l'uso di corticosteroidi è consentito se utilizzati per il trattamento di irAE, insufficienza surrenalica o se somministrati a dosi di prednisone superiori o uguali a 7,5 mg al giorno o equivalenti.

8. Donne in età fertile (WOCBP), definite sopra nella Sezione 5.1, che:

   1. non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 26 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
   2. avere un test di gravidanza positivo al basale, o
   3. è incinta o sta allattando.

9. Le persone in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 26 settimane dopo l'interruzione di ipilimumab.

   I WOCBP sessualmente attivi devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento. Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere ipilimumab. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere ipilimumab e non deve essere arruolata nello studio.

10. Metastasi cerebrali note.
11. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C.
12. Infezione attiva clinicamente grave superiore al grado 2 CTCAE.
13. Eventi trombotici o embolici come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
14. Evento di emorragia/sanguinamento polmonare superiore al grado 2 CTCAE entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
15. Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento superiore al grado 3 CTCAE entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
16. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
17. Terapia antineoplastica, radioterapia o qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
18. Trattamento in corso, o trattamento nei 24 mesi precedenti, per un altro tumore maligno diverso dal melanoma, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice.
19. Incapace di tornare agli intervalli regolari richiesti per la rivalutazione o la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
20. Pazienti con nota trombocitopenia indotta da eparina.