Studie mit neoadjuvantem Ipilimumab, gefolgt von Melphalan über Infusion isolierter Gliedmaßen bei Patienten mit nicht resezierbarem In-Transit-Extremitäten-Melanom

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ein histologisch nachgewiesenes primäres oder rezidivierendes Melanom der Extremitäten im Stadium IIIB, IIIC oder Stadium IV haben (das AJCC-Staging muss in der Krankenakte des Patienten dokumentiert sein, wie durch CT von Brust, Bauch und Becken und/oder Ganzkörper-PET-Scan bestimmt). und MRT des Gehirns innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
2. Bei Patienten im Stadium IV der Erkrankung müssen alle entfernten Erkrankungen mindestens 30 Tage vor der regionalen Behandlung reseziert worden sein.
3. Der Patient muss älter als 18 Jahre sein.
4. Der Patient muss einen ECOG/Zubrod-Status von 0-1 haben.
5. Die Erkrankung des Patienten muss zweidimensional mit einem Messschieber oder einer radiologischen Methode messbar sein, wie in den RECIST-Kriterien definiert. Für Probanden mit einer einzelnen Läsion muss archiviertes Gewebe für Forschungsanalysen verfügbar sein. Die Summe der Zielläsionsdurchmesser sollte mindestens 10 mm betragen.
6. Die mit ILI zu behandelnde Krankheit muss distal von der geplanten Stelle der Tourniquet-Platzierung sein (die für das Bein im Allgemeinen die Spitze des femoralen Dreiecks ist, oder für den Arm distal zum Ansatz des Deltamuskels). Wenn der Anbieter ILI bei Erkrankungen in diesen Bereichen für angemessen hält, kann der Patient mit PI-Genehmigung aufgenommen werden.

7. Der Patient muss über eine angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion verfügen, wie durch Folgendes beurteilt:

   1. Hämoglobin größer als 9,0 g/dl
   2. Weißes Blutbild (WBC) von mehr als 2000 m3
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer als 1.000/mm3
   4. Thrombozytenzahl größer als 75.000/mm3
   5. Gesamtbilirubin kleiner als 2,0 x ULN
   6. ALT und AST kleiner als das 2,5-fache des ULN
   7. Kreatinin unter 2,0 x ULN
8. Der Patient muss einen tastbaren femoralen/radialen Puls in der betroffenen Extremität haben.
9. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten haben.

10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

    1. Amenorrhoe länger als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
    2. Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und Einnahme einer Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von mehr als 35 mIU/ml.

    Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wo ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig betrachtet werden.

    Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab ein negativer Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.

    Männer mit Vaterschaftspotenzial müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

11. Der Patient muss vor der Registrierung und allen studienbezogenen Verfahren eine unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
12. Der Patient muss eine schriftliche Genehmigung vorlegen, um die Verwendung und Offenlegung seiner geschützten Gesundheitsinformationen in jeder Institution zu gestatten, die den US-HIPAA-Vorschriften unterliegt.
13. Fähigkeit, Englisch zu lesen und zu verstehen und die Fähigkeit, schriftliche +/- elektronische Umfragebewertungen auszufüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Herzerkrankungen: Kongestive Herzinsuffizienz größer als Klasse II NYHA. Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (Angina-Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben
2. Autoimmunerkrankung: Vorgeschichte oder aktuelle aktive Autoimmunerkrankungen, [z. einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen [IBD], rheumatoide Arthritis, autoimmune Thyreoiditis, autoimmune Hepatitis, systemische Sklerose (Sklerodermie und Varianten), systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis, autoimmune Neuropathien (wie das Guillain-Barré-Syndrom). Vitiligo und ausreichend kontrollierte endokrine Mängel wie Hypothyreose sind kein Ausschlusskriterium.]
3. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
4. Patienten mit akuter Divertikulitis, intraabdominellem Abszess, gastrointestinaler Obstruktion und abdominaler Karzinomatose in der Vorgeschichte, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind.
5. Vorgeschichte oder aktuelle Immunschwächekrankheit [z. Splenektomie oder Milzbestrahlung].
6. Psychiatrische Erkrankungen oder verminderte Leistungsfähigkeit, die die Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen könnten; jeder zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich macht oder die Interpretation von UE verschleiert, wie z. B. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall verbunden ist.
7. Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: IL 2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata, die nicht in der Studie enthalten sind; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; andere Untersuchungstherapien; oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen). Im Verlauf der Studie ist jedoch die Verwendung von Kortikosteroiden erlaubt, wenn sie zur Behandlung von irAEs, Nebenniereninsuffizienz verwendet werden oder wenn sie in Dosen von mehr als oder gleich 7,5 mg täglich oder äquivalent verabreicht werden.

8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), oben in Abschnitt 5.1 definiert, die:

   1. nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während ihres gesamten Studienzeitraums und für mindestens 26 Wochen nach Beendigung des Studienmedikaments zu vermeiden, oder
   2. einen positiven Schwangerschaftstest zu Studienbeginn haben oder
   3. schwanger sind oder stillen.

9. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 26 Wochen nach Absetzen von Ipilimumab eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

   Sexuell aktive WOCBP müssen im Verlauf der Studie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, so dass das Risiko eines Misserfolgs minimiert wird. Vor der Aufnahme in die Studie muss WOCBP auf die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft hingewiesen werden. Alle WOCBP MÜSSEN einen negativen Schwangerschaftstest haben, bevor sie zum ersten Mal Ipilimumab erhalten. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, darf die Patientin kein Ipilimumab erhalten und darf nicht in die Studie aufgenommen werden.

10. Bekannte Hirnmetastasen.
11. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder chronische Hepatitis B oder C.
12. Aktive klinisch schwerwiegende Infektion größer als CTCAE-Grad 2.
13. Thrombotische oder embolische Ereignisse wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate.
14. Lungenblutung/Blutungsereignis größer als CTCAE-Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt.
15. Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis größer als CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt.
16. Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
17. Antineoplastische Therapie, Strahlentherapie oder ein anderes Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
18. Aktuelle Behandlung oder Behandlung in den vorangegangenen 24 Monaten wegen einer anderen bösartigen Nicht-Melanom-Erkrankung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
19. Unfähig, in den regelmäßig erforderlichen Intervallen zur Neubewertung zurückzukehren oder die Arzneimittelverabreichung zu studieren.
20. Patienten mit bekannter heparininduzierter Thrombozytopenie.