Генетически модифицированная Т-клеточная иммунотерапия при лечении пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом и персистирующей/рецидивирующей бластной плазмоцитоидной дендритно-клеточной опухолью

Критерии включения:

• ARM 1 — ОМЛ: включенные в исследование пациенты — это пациенты с рецидивирующим или рефрактерным CD123+ ОМЛ de novo или участники вторичного ОР, которые имеют высокий риск рецидива заболевания. но только после обсуждения с главным исследователем исследования (PI)

  • Рецидив ОМЛ определяется как пациенты, у которых была первая полная ремиссия (ПР) до развития рецидива заболевания (увеличение количества бластов в костном мозге).
  • Рефрактерный ОМЛ определяется как пациенты, не достигшие первого полного ответа после 2 циклов индукционной химиотерапии; для пациентов с ОМЛ, развившимся из миелодиспластического синдрома, они должны пройти по крайней мере один цикл индукционной химиотерапии.
• ARM 2 - BPDCN: участники исследования с диагнозом BPDCN, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по гематопатологии, которые прошли как минимум 1 линию системной терапии BPDCN и имеют персистирующее или рецидивирующее заболевание по крайней мере в одном из следующих подходят: периферическая кровь, костный мозг, лимфатические узлы, селезенка, кожные поражения или другие участки ИЛИ участник с высоким риском рецидива заболевания
• ДЛЯ ОБЕИХ ГРУППУ ИССЛЕДОВАНИЯ: участники исследования должны иметь образцы костного мозга и/или периферической крови для подтверждения диагноза ОМЛ или БПХН; CD123-позитивность должна быть подтверждена проточной цитометрией или иммуногистохимией в течение 90 дней после включения в исследование; цитогенетика, проточная цитометрия и молекулярные исследования (такие как статус FMS-подобной тирозинкиназы-3 [FLT-3]) будут получены в соответствии со стандартной практикой; однако для участников исследования с высоким риском рецидива они должны иметь образцы костного мозга и/или периферической крови в анамнезе для подтверждения диагноза ОМЛ или БПЗХН; CD123-позитивность должна быть подтверждена проточной цитометрией или иммуногистохимией до начала лимфодеплеции.
• Оценка работоспособности Карновски >= 70
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 16 недель на момент регистрации
• Участники педиатрических исследований должны весить > 50 кг.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение шести месяцев после продолжительности участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Расчетный клиренс креатинина (абсолютное значение) >= 50 мл/мин или креатинин <2,0 мг/дл или <2 раза выше верхней границы нормы для возрастной группы участника исследования
• Билирубин сыворотки = < 3,0 мг/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 5 раз выше установленного верхнего предела нормы
• Фракция выброса, измеренная с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или мультистрочного сканирования (MUGA) >= 50%
• ТОЛЬКО участники исследования, испытывающие гипоксию с насыщением кислородом менее 92%, должны иметь диффузионную способность монооксида углерода (DLCO) или объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1)> 45% от должного

• Последняя доза предшествующей химиотерапии или облучения участников исследования должна быть введена >= за 2 недели до лейкафереза.

  * Примечание: вышеуказанный критерий неприменим, если донору участника исследования проводится лейкаферез.

• Если участник исследования ранее перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток, он / она должен отказаться от всех иммунодепрессантов для лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение как минимум 2 недель до проведения лейкафереза.

  * Примечание: вышеуказанный критерий неприменим, если донору участника исследования проводится лейкаферез.

• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче

• Все участники исследования должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие или соответствующее возрасту согласие для педиатрических пациентов.

  * Примечание. Для участников исследования, которые не говорят по-английски, может быть использована краткая форма согласия с сертифицированным переводчиком City of Hope (COH) для продолжения скрининга и лейкафереза, пока обрабатывается запрос на переведенное полное согласие; однако участнику исследования разрешается приступать к лимфодеплеции и инфузии Т-клеток только после подписания переведенной формы полного согласия.

• ПРАВО ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СБОРА МОНОЯДЕРНЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ (PMBC):

  * Если участник исследования подвергается лейкаферезу:

  • У него/нее имеется приемлемый венозный доступ по оценке Центра афереза ​​доноров или, если венозный доступ был неприемлемым, перед запланированным лейкаферезом был установлен катетер Хикмана или временная катетеризация.
  • Он / она ранее прошел аллоСКТ, он / она должен пройти не менее 2 недель с момента получения последней дозы иммунодепрессантов, чтобы пройти сбор PBMC для производства Т-клеток.
  • Его/ее последняя доза предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или облучения получена как минимум через 2 недели после сбора РВМС.

• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛИМФОДЕПЛЕЦИИ Примечание: оценки следует проводить не более чем за 7 дней до лимфодеплеции.

  • Участник исследования с лейкемическим поражением центральной нервной системы (ЦНС), рефрактерным к интратекальной химиотерапии и/или краниоспинальному облучению, но эффективно леченным до полной ремиссии (< 5 лейкоцитов [лейкоцитов]/мм^3 и отсутствие бластов в спинномозговой жидкости. ЦСЖ]) имеет право на лимфодеплецию
  • Участники исследования должны иметь донора или источник стволовых клеток, идентифицированных для аллогенной трансплантации, либо родственного (совпадающего по аллелю 7/8 или 8/8 или гаплоидентичного), неродственного донора с совпадением по аллелю 7/8 или 8/8, либо источника стволовых клеток из пуповинной крови. (в аренде 4/6 совпало)
  • Участники исследования с ответом ниже CR или полным ответом с неполным восстановлением кроветворения (CRi) или обнаруживаемой минимальной остаточной болезнью (MRD) положительное заболевание
  • Участник исследования имеет высвобожденный криоконсервированный продукт Т-клеток для инфузии Т-клеток CAR приблизительно на 0-й день.
  • Участник исследования должен быть не менее чем за 2 недели до получения последней дозы исследуемого агента.
  • Статус производительности Карновского (KPS) >= 70
  • Документально подтвержденное измеримое или оцениваемое заболевание
  • Негематологическая токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к =< степени 2 исходного уровня, либо считаться необратимой.
  • Участники исследования с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование и использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 8 недель после инфузии Т-клеток.
  • Если участник исследования ранее перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток, он / она должен отказаться от всех иммунодепрессантов для лечения РТПХ в течение как минимум 7 дней до начала лимфодеплеции.
  • Легочная: не требуется дополнительный кислород или искусственная вентиляция легких, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе
  • Сердечно-сосудистые: не требуется прессорная поддержка, нет симптоматических сердечных аритмий, нет острого коронарного синдрома или неконтролируемой артериальной гипертензии.
  • Функция почек: расчетный клиренс креатинина (абсолютное значение) >= 50 мл/мин или креатинин <2,0 мг/дл или <2 раза выше верхней границы нормы для возрастной группы участника исследования
  • Функция печени: адекватная функция печени определяется как общий билирубин = < 3,0 мг/дл.
  • АЛТ и АСТ = < 5 раз выше установленного верхнего предела нормы
  • Неврологический: участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
  • Инфекционные заболевания: нет клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ВО ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ Т-КЛЕТОК

  • Участники исследования перенесли лимфодеплецию
  • Легочная: не требуется дополнительный кислород или искусственная вентиляция легких, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе
  • Сердечно-сосудистые: не требуется прессорная поддержка, нет симптоматических сердечных аритмий, нет острого коронарного синдрома или неконтролируемой артериальной гипертензии.
  • Функция почек: расчетный клиренс креатинина (абсолютное значение) >= 50 мл/мин или креатинин <2,0 мг/дл или <2 раза выше верхней границы нормы для возрастной группы участника исследования
  • Функция печени: адекватная функция печени определяется как общий билирубин = < 3,0 мг/дл.
  • АЛТ и АСТ = < 5 раз выше установленного верхнего предела нормы
  • Неврологический: участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
  • Инфекционные заболевания: нет клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса
  • Участник исследования должен отказаться от всех противолейкозных препаратов, за исключением схем лимфодеплетации, по крайней мере, за 7 дней до инфузии CAR Т-клеток.

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ Т-КЛЕТОЧНОЙ АБЛЯЦИИ

  • Участник исследования имеет >= 1% CAR Т-клеток в периферической крови
  • Легочная: не требуется дополнительный кислород или искусственная вентиляция легких, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе
  • Сердечно-сосудистые: не требуется прессорная поддержка, нет симптоматических сердечных аритмий, нет острого коронарного синдрома или неконтролируемой артериальной гипертензии.
  • Функция почек: уровень креатинина в сыворотке НЕ увеличился более чем в 2,5 раза по сравнению с исходным уровнем (во время скрининга).
  • Функция печени: адекватная функция печени определяется как общий билирубин = < 3,0 мг/дл.
  • АСТ = < 5 х ВГН, АЛТ = < 5 х ВГН
  • Неврологический: участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
  • Инфекционные заболевания: нет клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса

• АЛЛОГЕННЫЕ ДОНОРСКИЕ КРИТЕРИИ ДЛЯ ДОНОРСТВА АФЕРЕЗА:

  • Отбор родственных доноров будет проводиться в соответствии с критериями Департамента гематологии и трансплантации гемопоэтических клеток Города Надежды и, в случае неродственного донора из центра трансплантации, будет соответствовать стандартам отбора доноров Национальной программы доноров костного мозга (NMDP); когда потенциально подходящий получатель неродственного донорского продукта из Центра NMDP идентифицируется, получатель заполняет запрос на передачу поиска NMDP, чтобы позволить персоналу NMDP Города Надежды (COH) связаться с Координационным центром NMDP, который, в свою очередь, свяжется с предыдущий Донорский центр донора; поиск будет следовать Политике NMDP для последующих запросов на пожертвования; любая форма, которую NMDP сочтет подходящей и необходимой, включая форму запроса на последующее донорство, рецепт на сбор терапевтических Т-клеток и рецепт на сбор терапевтических стволовых клеток, будет представлена ​​по мере необходимости.
  • В случае родственного донора: Идентифицированный донор должен быть исходным донором, стволовые клетки которого использовались для аллогенной трансплантации стволовых клеток участника исследования (аллоСКТ).
  • Как для родственных, так и для неродственных доноров: поверхностный антиген гепатита В донора должен быть отрицательным, а антитела к гепатиту С должны быть нереактивными; в случае положительного результата на антитела к гепатиту С необходимо провести вирусную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) вируса гепатита С (ВГС), и результаты должны быть отрицательными.

Критерий исключения:

• Участники исследования с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую, активную или плохо контролируемую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, плохо контролируемое заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; такие социальные ситуации включают, но не ограничиваются отсутствием надежных транспортных средств для последующего наблюдения, невозможностью выделить время для необходимых визитов в клинику из-за работы или семейных обстоятельств или отсутствием надежных способов связи с исследовательской группой в случае, если участник тяжело болен
• Участники исследования, которые дали положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеют активную инфекцию гепатита В или С на основании тестирования, проведенного в течение 4 недель после зачисления.
• Участники исследования с наличием других активных злокачественных новообразований. Тем не менее, участники исследования с предшествующей злокачественной опухолью, пролеченной с лечебной целью и в полной ремиссии, имеют право на участие.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования.

Исключение для конкретного исследования

• Неспособность участника исследования понять основные элементы протокола и/или риски/преимущества участия в этой фазе I исследования
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными цетуксимабу по химическому или биологическому составу.

• Зависимость от кортикостероидов:

  • Если участнику проводится лейкаферез: разрешены физиологические заместительные дозы стероидов - преднизолон не более 7,5 мг, гидрокортизон менее 12 мг/м^2/сут.

    • Тем не менее, все участники должны быть в состоянии снизить потребность в стероидах до физиологических замещающих доз до начала лимфодеплеции.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии.
• Будут исключены участники исследования, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.