Imunoterapia de células T geneticamente modificadas no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante/refratária e neoplasia de células dendríticas plasmocitóides blásticas persistentes/recorrentes

Critério de inclusão:

• ARM 1 - AML: Os pacientes da pesquisa incluídos são os pacientes com AML CD123+ recidivante ou refratária de novo, ou participantes OU secundários com alto risco de recorrência da doença OBSERVAÇÃO: leucemia aguda bifenotípica CD123+ ou leucemia linfoblástica aguda (ALL) CD123+ também pode ser considerada mas somente após discussão com o investigador principal do estudo (PI)

  • LMA recidivante é definida como pacientes que tiveram uma primeira remissão completa (CR) antes de desenvolver doença recorrente (aumento de blastos na medula óssea)
  • LMA refratária é definida como pacientes que não atingiram uma primeira RC após 2 ciclos de quimioterapia de indução; para pacientes com LMA evoluindo de síndrome mielodisplásica, eles deveriam ter completado pelo menos um ciclo de quimioterapia de indução
• ARM 2 - BPDCN: Participantes da pesquisa com diagnóstico de BPDCN, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) por hematopatologia, que foram submetidos a pelo menos 1 linha de terapia sistêmica para BPDCN e que apresentam doença persistente ou recorrente em pelo menos um dos seguintes são elegíveis: sangue periférico, medula óssea, gânglios linfáticos, baço, lesões cutâneas ou outros locais OU participantes com alto risco de recorrência da doença
• PARA AMBOS OS BRAÇOS DO ESTUDO: Os participantes da pesquisa devem ter amostras de medula óssea e/ou sangue periférico disponíveis para confirmação do diagnóstico de AML ou BPDCN; A positividade de CD123 deve ser confirmada por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica dentro de 90 dias após a entrada no estudo; citogenética, citometria de fluxo e estudos moleculares (como FMS-like tirosina quinase-3 [FLT-3]) serão obtidos de acordo com a prática padrão; no entanto, para os participantes da pesquisa com alto risco de recorrência, eles devem ter amostras históricas de medula óssea e/ou sangue periférico disponíveis para confirmação do diagnóstico de LMA ou BPDCN; A positividade de CD123 deve ser confirmada por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica antes do início da linfodepleção
• Pontuação do status de desempenho de Karnofsky >= 70
• Uma expectativa de vida >= 16 semanas no momento da inscrição
• Os participantes da pesquisa pediátrica devem pesar > 50 kg
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por seis meses após a duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Depuração de creatinina calculada (valor absoluto) de >= 50 mL/minuto ou creatinina < 2,0 mg/dl ou < 2 vezes o limite superior do normal para a faixa etária do participante da pesquisa
• Bilirrubina sérica =< 3,0 mg/dL
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 5 vezes os limites superiores institucionais do normal
• Fração de ejeção medida por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) >= 50%
• APENAS os participantes da pesquisa que apresentam hipóxia com saturação de oxigênio menor que 92% devem ter capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) ou volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) > 45% do previsto

• A última dose de quimioterapia ou radiação prévia dos participantes da pesquisa deve ser >= 2 semanas antes da leucaférese

  * Observação: o critério acima não é aplicável se o doador do participante da pesquisa estiver passando por leucaférese

• Se um participante da pesquisa foi submetido a transplante alogênico de células-tronco, ele/ela deve interromper todos os imunossupressores para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) por pelo menos 2 semanas antes de se submeter à leucaférese

  * Observação: o critério acima não é aplicável se o doador do participante da pesquisa estiver passando por leucaférese

• Teste de gravidez de soro ou urina negativo

• Todos os participantes da pesquisa devem ter a capacidade de entender e estar dispostos a assinar um termo de consentimento informado por escrito ou consentimento apropriado para a idade de pacientes pediátricos

  * Observação: para participantes da pesquisa que não falam inglês, um formulário de consentimento curto pode ser usado com um intérprete/tradutor certificado da City of Hope (COH) para prosseguir com a triagem e leucaférese, enquanto a solicitação de consentimento completo traduzido é processada; no entanto, o participante da pesquisa pode prosseguir com a linfodepleção e a infusão de células T somente depois que o formulário de consentimento completo traduzido for assinado

• ELEGIBILIDADE PARA CONTINUAR COM A COLETA DE CÉLULAS MONONUCLEARS DE SANGUE PERIFÉRICO (PMBC):

  * Se o participante da pesquisa estiver passando por leucaférese:

  • Ele/ela tem acesso venoso aceitável conforme avaliado pelo Centro de Aférese de Doadores ou se o acesso venoso não for aceitável, um Cateter Hickman ou linha temporária foi colocado antes da leucaférese agendada
  • Ele/ela foi submetido a aloSCT anterior, deve ter pelo menos 2 semanas de ter recebido a última dose de medicamentos imunossupressores para se submeter à coleta de PBMC para fabricação de células T
  • Sua última dose de quimioterapia, imunoterapia ou radiação anterior foi pelo menos 2 semanas antes da coleta de PBMC

• ELEGIBILIDADE PARA LINFODEPLEÇÃO Nota: as avaliações devem ser realizadas até 7 dias antes da linfodepleção

  • Participante da pesquisa com envolvimento leucêmico do sistema nervoso central (SNC) que é refratário à quimioterapia intratecal e/ou radiação crânio-espinal, mas efetivamente tratado até a remissão completa (< 5 glóbulos brancos [WBC]/mm^3 e nenhum blasto no líquido cefalorraquidiano [ CSF]) é elegível para prosseguir com linfodepleção
  • Os participantes da pesquisa devem ter um doador ou uma fonte de células-tronco identificada para transplante alogênico, seja doador relacionado (compatível com alelos 7/8 ou 8/8 ou haploidêntico), doador não relacionado com correspondência de alelos 7/8 ou 8/8) ou fonte de células-tronco do sangue do cordão umbilical (no arrendamento 4/6 combinado)
  • Participantes da pesquisa com uma resposta menor que um CR ou resposta completa com recuperação hematopoiética incompleta (CRi) ou doença residual mínima detectável (MRD) positiva
  • O participante da pesquisa tem um produto de células T criopreservado liberado para infusão de células CAR T aproximadamente no dia 0
  • O participante da pesquisa deve ter pelo menos 2 semanas antes de ter recebido a última dose do agente experimental
  • Status de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70
  • Doença mensurável ou avaliável documentada
  • Toxicidade não hematológica relacionada à terapia anterior deve ter retornado a =< grau 2, linha de base, ou considerada irreversível
  • Os participantes da pesquisa com potencial reprodutivo devem concordar em usar e utilizar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 8 semanas após a infusão de células T
  • Se um participante da pesquisa foi submetido a transplante alogênico de células-tronco, ele/ela deve interromper todos os imunossupressores para GVHD por pelo menos 7 dias antes de iniciar a linfodepleção
  • Pulmonar: não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 90% ou mais em ar ambiente
  • Cardiovascular: sem necessidade de suporte pressor, sem arritmias cardíacas sintomáticas, sem síndrome coronariana aguda ou hipertensão não controlada
  • Função renal: depuração de creatinina calculada (valor absoluto) de >= 50 mL/minuto ou creatinina < 2,0 mg/dl ou < 2 vezes o limite superior do normal para a faixa etária do participante da pesquisa
  • Função hepática: função hepática adequada definida como bilirrubina total = < 3,0 mg/dl
  • ALT e AST = < 5 vezes os limites superiores institucionais do normal
  • Neurológico: participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
  • Doenças infecciosas: sem evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T GENETICAMENTE MODIFICADAS

  • Os participantes da pesquisa sofreram linfodepleção
  • Pulmonar: não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 90% ou mais em ar ambiente
  • Cardiovascular: sem necessidade de suporte pressor, sem arritmias cardíacas sintomáticas, sem síndrome coronariana aguda ou hipertensão não controlada
  • Função renal: depuração de creatinina calculada (valor absoluto) de >= 50 mL/minuto ou creatinina < 2,0 mg/dl ou < 2 vezes o limite superior do normal para a faixa etária do participante da pesquisa
  • Função hepática: função hepática adequada definida como bilirrubina total = < 3,0 mg/dl
  • ALT e AST = < 5 vezes os limites superiores institucionais do normal
  • Neurológico: participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
  • Doenças infecciosas: sem evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado
  • O participante da pesquisa deve interromper todos os medicamentos antileucêmicos, com exceção dos regimes de linfodepleção, pelo menos 7 dias antes da infusão de células CAR T

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA SE SUBMETER À ABLAÇÃO DE CÉLULAS T OPCIONAL

  • O participante da pesquisa tem >= 1% de células CAR T no sangue periférico
  • Pulmonar: não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 90% ou mais em ar ambiente
  • Cardiovascular: sem necessidade de suporte pressor, sem arritmias cardíacas sintomáticas, sem síndrome coronariana aguda ou hipertensão não controlada
  • Função renal: a creatinina sérica NÃO aumentou mais de 2,5 vezes em relação ao valor basal (no momento da triagem)
  • Função hepática: função hepática adequada definida como bilirrubina total = < 3,0 mg/dl
  • AST =< 5 x LSN, ALT =< 5 x LSN
  • Neurológico: participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
  • Doenças infecciosas: sem evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado

• CRITÉRIOS DE DOADOR ALOGÊNICO PARA DOAÇÃO POR AFERÉSE:

  • A seleção de doadores relacionados será conduzida de acordo com os critérios do Departamento de Hematologia e Transplante de Células Hematopoiéticas da City of Hope e, no caso de doadores não relacionados de um centro de transplante, cumprirá os padrões de seleção de doadores do Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP); quando um destinatário potencialmente elegível de um produto de doador não relacionado de um Centro NMDP for identificado, o destinatário preencherá uma solicitação de transferência de pesquisa do NMDP para permitir que a equipe do NMDP do City of Hope (COH) entre em contato com o Centro de Coordenação do NMDP, que por sua vez entrará em contato com o Centro de Doadores anterior do doador; a busca seguirá a Política do NMDP para pedidos de doação posteriores; qualquer formulário considerado apropriado e necessário pelo NMDP, incluindo o Formulário de Solicitação de Doação Subsequente, Receita de Coleta de Células T Terapêuticas e Receita de Coleta de Células Tronco Terapêuticas, será enviado conforme necessário
  • No caso de um doador relacionado: O doador identificado deve ser o doador original cujas células-tronco foram usadas para o transplante alogênico de células-tronco do participante da pesquisa (alloSCT)
  • Para doadores aparentados e não aparentados: o antígeno de superfície da hepatite B do doador deve ser negativo e o anticorpo da hepatite C deve ser não reativo; no caso de um resultado positivo de anticorpo para hepatite C, a reação em cadeia da polimerase viral (PCR) do vírus da hepatite C (HCV) terá que ser realizada e os resultados devem ser negativos

Critério de exclusão:

• Participantes da pesquisa com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou mal controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar mal controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; tais situações sociais incluem, mas não estão limitadas a, falta de meios confiáveis ​​de transporte para acompanhamento, incapacidade de reservar tempo para as visitas clínicas necessárias devido a necessidades profissionais ou familiares ou falta de meios confiáveis ​​de comunicação com a equipe do estudo no caso de o participante está gravemente doente
• Participantes da pesquisa que testaram positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou têm infecção ativa por hepatite B ou C com base em testes realizados dentro de 4 semanas após a inscrição
• Participantes da pesquisa com presença de outra neoplasia ativa. No entanto, os participantes da pesquisa com histórico de malignidade anterior tratados com intenção curativa e em remissão completa são elegíveis
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo

Exclusão específica do estudo

• Falha do participante da pesquisa em entender os elementos básicos do protocolo e/ou os riscos/benefícios de participar deste estudo de fase I
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cetuximabe

• Dependência de corticosteróides:

  • Se o participante estiver passando por leucaférese: doses fisiológicas de reposição de esteróides são permitidas - prednisona não superior a 7,5 mg, hidrocortisona inferior a 12 mg/m^2/dia

    • No entanto, todos os participantes devem ser capazes de reduzir a necessidade de esteróides a não mais do que doses fisiológicas de reposição antes do início da linfodepleção
• Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora sistêmica
• Serão excluídos os participantes da pesquisa que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo