Genetisch modifizierte T-Zell-Immuntherapie bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierender/refraktärer akuter myeloischer Leukämie und persistierendem/rezidivierendem blastischen plasmazytoiden dendritischen Zelltumor

Einschlusskriterien:

• ARM 1 – AML: Eingeschriebene Forschungspatienten sind Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD123+ AML de novo oder sekundäre OR-Teilnehmer, die ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit haben aber nur nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI)

  • Rezidivierte AML ist definiert als Patienten, die eine erste vollständige Remission (CR) hatten, bevor sie ein Rezidiv entwickelten (erhöhte Knochenmarkblasten).
  • Refraktäre AML ist definiert als Patienten, die nach 2 Zyklen Induktionschemotherapie keine erste CR erreicht haben; bei Patienten mit AML, die sich aus einem myelodysplastischen Syndrom entwickeln, sollten sie mindestens einen Zyklus einer Induktionschemotherapie abgeschlossen haben
• ARM 2 – BPDCN: Forschungsteilnehmer mit einer Diagnose von BPDCN gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) nach Hämatopathologie, die sich mindestens 1 Linie einer systemischen Therapie für BPDCN unterzogen haben und die an mindestens einer der folgenden anhaltenden oder wiederkehrenden Erkrankungen leiden sind geeignet: peripheres Blut, Knochenmark, Lymphknoten, Milz, Hautläsionen oder andere Stellen ODER Teilnehmer, bei denen ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit besteht
• FÜR BEIDE STUDIENARME: Die Forschungsteilnehmer müssen Knochenmark- und/oder periphere Blutproben zur Bestätigung der Diagnose von AML oder BPDCN zur Verfügung haben; CD123-Positivität muss innerhalb von 90 Tagen nach Studieneintritt entweder durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie bestätigt werden; Zytogenetik, Durchflusszytometrie und molekulare Studien (z. B. FMS-ähnlicher Tyrosinkinase-3 [FLT-3]-Status) werden gemäß der Standardpraxis erhalten; Forschungsteilnehmer mit hohem Rezidivrisiko müssen jedoch historische Knochenmark- und/oder periphere Blutproben zur Bestätigung der Diagnose von AML oder BPDCN zur Verfügung haben; CD123-Positivität muss vor Beginn der Lymphodepletion entweder durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie bestätigt werden
• Karnofsky-Performance-Status-Score >= 70
• Eine Lebenserwartung >= 16 Wochen zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Pädiatrische Forschungsteilnehmer müssen > 50 kg wiegen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für sechs Monate nach der Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Berechnete Kreatinin-Clearance (Absolutwert) von >= 50 ml/Minute oder Kreatinin < 2,0 mg/dl oder < 2-fache Obergrenze des Normalwerts für die Altersgruppe des Studienteilnehmers
• Serumbilirubin = < 3,0 mg/dL
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 5-mal die institutionellen Obergrenzen des Normalwerts
• Ejektionsfraktion gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) >= 50 %
• NUR Forschungsteilnehmer, die unter Hypoxie mit einer Sauerstoffsättigung von weniger als 92 % leiden, müssen eine Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO) oder ein forciertes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) von > 45 % haben

• Die letzte Dosis einer vorangegangenen Chemotherapie oder Bestrahlung der Forschungsteilnehmer muss >= 2 Wochen vor der Leukapherese liegen

  * Hinweis: Das obige Kriterium gilt nicht, wenn sich der Spender des Forschungsteilnehmers einer Leukapherese unterzieht

• Wenn sich ein Forschungsteilnehmer zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hat, muss er/sie mindestens 2 Wochen lang keine Immunsuppressiva gegen Graft-versus-Host-Disease (GVHD) einnehmen, bevor er/sie sich einer Leukapherese unterzieht

  * Hinweis: Das obige Kriterium gilt nicht, wenn sich der Spender des Forschungsteilnehmers einer Leukapherese unterzieht

• Schwangerschaftstest im Serum oder Urin negativ

• Alle Forschungsteilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung oder eine altersgerechte Zustimmung für pädiatrische Patienten zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen

  * Hinweis: Für Forschungsteilnehmer, die kein Englisch sprechen, kann eine Kurzform der Einwilligung mit einem von City of Hope (COH) zertifizierten Dolmetscher/Übersetzer verwendet werden, um mit dem Screening und der Leukapherese fortzufahren, während der Antrag auf eine übersetzte vollständige Einwilligung bearbeitet wird; Der Forschungsteilnehmer darf jedoch erst nach Unterzeichnung der übersetzten vollständigen Einwilligungserklärung mit der Lymphodepletion und der T-Zell-Infusion fortfahren

• BERECHTIGUNG, MIT DER ENTNAHME VON PERIPHEREN MONONUKLEREN BLUTZELLEN (PMBC) FORTZUFAHREN:

  * Wenn sich der Forschungsteilnehmer einer Leukapherese unterzieht:

  • Er/sie hat einen akzeptablen venösen Zugang, wie vom Donor Apheresis Center beurteilt, oder wenn der venöse Zugang nicht akzeptabel war, wurde vor der geplanten Leukapherese ein Hickman-Katheter oder eine temporäre Leitung gelegt
  • Er/sie hat sich zuvor einer alloSCT unterzogen, es muss mindestens 2 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis immunsuppressiver Medikamente vergangen sein, um sich einer PBMC-Sammlung für die T-Zell-Herstellung zu unterziehen
  • Seine/ihre letzte Dosis einer vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie oder Bestrahlung liegt mindestens 2 Wochen vor der PBMC-Sammlung

• BERECHTIGUNG FÜR EINE LYMPHODEPLETION Hinweis: Auswertungen sollten nicht später als 7 Tage vor der Lymphodepletion durchgeführt werden

  • Forschungsteilnehmer mit leukämischer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), die auf intrathekale Chemotherapie und/oder kranio-spinale Bestrahlung nicht anspricht, aber wirksam bis zur vollständigen Remission behandelt wird (< 5 weiße Blutkörperchen [WBC]/mm^3 und keine Explosion in der Zerebrospinalflüssigkeit [ CSF]) ist geeignet, mit der Lymphodepletion fortzufahren
  • Forschungsteilnehmer müssen einen Spender oder eine Stammzellquelle haben, die für die allogene Transplantation identifiziert wurde, entweder ein verwandter (7/8- oder 8/8-Allel-übereinstimmender oder haploidentischer), ein nicht verwandter 7/8- oder 8/8-Allel-übereinstimmender Spender oder eine Stammzellquelle aus Nabelschnurblut (mindestens 4/6 übereinstimmend)
  • Forschungsteilnehmer mit einem Ansprechen von weniger als einem CR oder vollständigem Ansprechen mit unvollständiger hämatopoetischer Erholung (CRi) oder nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) positiver Erkrankung
  • Der Forschungsteilnehmer hat ungefähr am Tag 0 ein freigegebenes kryokonserviertes T-Zellprodukt für die CAR-T-Zellinfusion
  • Der Forschungsteilnehmer muss mindestens 2 Wochen von der letzten Dosis des Prüfpräparats entfernt sein
  • Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) >= 70
  • Dokumentierte messbare oder auswertbare Erkrankung
  • Nicht hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie muss entweder auf =< Grad 2, Ausgangswert, zurückgekehrt sein oder als irreversibel gelten
  • Fortpflanzungsfähige Forschungsteilnehmerinnen müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung und für mindestens 8 Wochen nach der T-Zell-Infusion eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und anzuwenden
  • Wenn sich ein Forschungsteilnehmer zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hat, muss er/sie mindestens 7 Tage lang keine Immunsuppressiva gegen GVHD einnehmen, bevor die Lymphodepletion beginnt
  • Pulmonal: kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmung, Sauerstoffsättigung 90 % oder höher in der Raumluft
  • Kardiovaskulär: keine pressorische Unterstützung erforderlich, keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen, kein akutes Koronarsyndrom oder unkontrollierter Bluthochdruck
  • Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance (Absolutwert) von >= 50 ml/Minute oder Kreatinin < 2,0 mg/dl oder < 2-fache Obergrenze des Normalwerts für die Altersgruppe des Studienteilnehmers
  • Leberfunktion: ausreichende Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dl
  • ALT und AST =< 5 mal die institutionellen Obergrenzen des Normalwerts
  • Neurologisch: Forschungsteilnehmer ohne klinisch signifikante Enzephalopathie/neue fokale Defizite
  • Infektionskrankheiten: kein klinischer Nachweis eines unkontrollierten aktiven Infektionsprozesses

• ZULASSUNGSKRITERIEN ZUM ZEITPUNKT DER INFUSION VON GENETISCH VERÄNDERTEN T-ZELLEN

  • Die Forschungsteilnehmer haben sich einer Lymphödepletion unterzogen
  • Pulmonal: kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmung, Sauerstoffsättigung 90 % oder höher in der Raumluft
  • Kardiovaskulär: keine pressorische Unterstützung erforderlich, keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen, kein akutes Koronarsyndrom oder unkontrollierter Bluthochdruck
  • Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance (Absolutwert) von >= 50 ml/Minute oder Kreatinin < 2,0 mg/dl oder < 2-fache Obergrenze des Normalwerts für die Altersgruppe des Studienteilnehmers
  • Leberfunktion: ausreichende Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dl
  • ALT und AST =< 5 mal die institutionellen Obergrenzen des Normalwerts
  • Neurologisch: Forschungsteilnehmer ohne klinisch signifikante Enzephalopathie/neue fokale Defizite
  • Infektionskrankheiten: kein klinischer Nachweis eines unkontrollierten aktiven Infektionsprozesses
  • Der Forschungsteilnehmer muss mindestens 7 Tage vor der CAR-T-Zell-Infusion alle Anti-Leukämie-Medikamente mit Ausnahme der lymphodepletierenden Therapien absetzen

• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR EINE OPTIONALE T-ZELL-ABLATION

  • Der Forschungsteilnehmer hat >= 1 % CAR-T-Zellen im peripheren Blut
  • Pulmonal: kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmung, Sauerstoffsättigung 90 % oder höher in der Raumluft
  • Kardiovaskulär: keine pressorische Unterstützung erforderlich, keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen, kein akutes Koronarsyndrom oder unkontrollierter Bluthochdruck
  • Nierenfunktion: Das Serumkreatinin stieg NICHT um mehr als das 2,5-fache gegenüber dem Ausgangswert (zum Zeitpunkt des Screenings)
  • Leberfunktion: ausreichende Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dl
  • AST = < 5 x ULN, ALT = < 5 x ULN
  • Neurologisch: Forschungsteilnehmer ohne klinisch signifikante Enzephalopathie/neue fokale Defizite
  • Infektionskrankheiten: kein klinischer Nachweis eines unkontrollierten aktiven Infektionsprozesses

• ALLOGENE SPENDERKRITERIEN FÜR APHERESISSPENDE:

  • Die Auswahl verwandter Spender erfolgt gemäß den Kriterien der Abteilung für Hämatologie und hämatopoetische Zelltransplantation der Stadt Hope und entspricht im Falle eines nicht verwandten Spenders aus einem Transplantationszentrum den Spenderauswahlstandards des National Marrow Donor Program (NMDP); Wenn ein potenziell geeigneter Empfänger eines nicht verwandten Spenderprodukts von einem NMDP-Zentrum identifiziert wird, wird der Empfänger eine NMDP-Suchübertragungsanfrage ausfüllen, damit die NMDP-Mitarbeiter von City of Hope (COH) das NMDP-Koordinierungszentrum kontaktieren können, das sich wiederum an das NMDP-Koordinierungszentrum wendet vorheriges Spenderzentrum des Spenders; die Suche folgt der NMDP-Richtlinie für nachfolgende Spendenanfragen; Jedes Formular, das vom NMDP als angemessen und notwendig erachtet wird, einschließlich des Antragsformulars für Folgespenden, der Verschreibung für die therapeutische T-Zell-Sammlung und der therapeutischen Stammzellen-Sammlung, wird nach Bedarf eingereicht
  • Im Falle eines verwandten Spenders: Der identifizierte Spender muss der ursprüngliche Spender sein, dessen Stammzellen für die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) des Forschungsteilnehmers verwendet wurden.
  • Sowohl für verwandte als auch für nicht verwandte Spender: Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen des Spenders muss negativ und der Hepatitis-C-Antikörper darf nicht reaktiv sein; Im Falle eines positiven Hepatitis-C-Antikörper-Ergebnisses muss die virale Polymerase-Kettenreaktion (PCR) des Hepatitis-C-Virus (HCV) durchgeführt werden und die Ergebnisse sollten negativ sein

Ausschlusskriterien:

• Forschungsteilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive oder schlecht kontrollierte Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schlecht kontrollierte Lungenerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Zu diesen sozialen Situationen gehören unter anderem das Fehlen zuverlässiger Transportmittel für die Nachsorge, die Unfähigkeit, sich aufgrund von beruflichen oder familiären Bedürfnissen Zeit für erforderliche Klinikbesuche zu nehmen, oder das Fehlen zuverlässiger Kommunikationswege mit dem Studienteam für den Fall, dass die Der Teilnehmer ist schwer erkrankt
• Forschungsteilnehmer, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden oder eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion haben, basierend auf Tests, die innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung durchgeführt wurden
• Forschungsteilnehmer mit Vorhandensein anderer aktiver Malignität. Teilnahmeberechtigt sind jedoch Forschungsteilnehmer mit einer Vorgeschichte von Malignomen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und sich in vollständiger Remission befinden
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen

Studienspezifischer Ausschluss

• Versäumnis des Forschungsteilnehmers, die grundlegenden Elemente des Protokolls und/oder die Risiken/Vorteile der Teilnahme an dieser Phase-I-Studie zu verstehen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cetuximab zurückzuführen sind

• Abhängigkeit von Kortikosteroiden:

  • Wenn sich der Teilnehmer einer Leukapherese unterzieht: Physiologische Ersatzdosen von Steroiden sind erlaubt – Prednison nicht mehr als 7,5 mg, Hydrocortison weniger als 12 mg/m^2/Tag

    • Alle Teilnehmer müssen jedoch in der Lage sein, den Steroidbedarf vor Beginn der Lymphodepletion auf höchstens physiologische Ersatzdosen zu reduzieren
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert
• Forschungsteilnehmer werden ausgeschlossen, die nach Ansicht des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen