Inmunoterapia de células T modificadas genéticamente en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída/refractaria y neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas persistente/recurrente

Criterios de inclusión:

• ARM 1 - AML: Los pacientes de investigación inscritos son aquellos pacientes con AML CD123+ recidivante o refractaria de novo, o participantes secundarios con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad NOTA: También se pueden considerar la leucemia aguda bifenotípica CD123+ o la leucemia linfoblástica aguda CD123+ pero solo después de la discusión con el investigador principal del estudio (PI)

  • La AML recidivante se define como pacientes que tuvieron una primera remisión completa (RC) antes de desarrollar enfermedad recurrente (aumento de blastos en la médula ósea)
  • La LMA refractaria se define como pacientes que no han logrado una primera RC después de 2 ciclos de quimioterapia de inducción; para los pacientes con AML que evoluciona del síndrome mielodisplásico, deben haber completado al menos un ciclo de quimioterapia de inducción
• ARM 2 - BPDCN: Participantes de la investigación con un diagnóstico de BPDCN, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) por hematopatología, que se sometieron al menos a 1 línea de terapia sistémica para BPDCN y que tienen enfermedad persistente o recurrente en al menos uno de los siguientes son elegibles: sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo, lesiones cutáneas u otros sitios O participantes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad
• PARA AMBOS BRAZOS DEL ESTUDIO: Los participantes de la investigación deben tener muestras de médula ósea y/o sangre periférica disponibles para confirmar el diagnóstico de AML o BPDCN; La positividad de CD123 debe confirmarse mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica dentro de los 90 días posteriores al ingreso al estudio; la citogenética, la citometría de flujo y los estudios moleculares (como el estado de tirosina quinasa-3 [FLT-3] similar a FMS) se obtendrán según la práctica estándar; sin embargo, para los participantes de la investigación que tienen un alto riesgo de recurrencia, deben tener muestras históricas de médula ósea y/o sangre periférica disponibles para confirmar el diagnóstico de AML o BPDCN; La positividad de CD123 debe confirmarse mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica antes del inicio de la depleción de linfocitos
• Puntuación del estado funcional de Karnofsky >= 70
• Una esperanza de vida >= 16 semanas al momento de la inscripción
• Los participantes de la investigación pediátrica deben pesar > 50 kg
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los seis meses posteriores a la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato
• Depuración de creatinina calculada (valor absoluto) de >= 50 ml/minuto o creatinina < 2,0 mg/dl o < 2 veces el límite superior normal para el grupo de edad del participante de la investigación
• Bilirrubina sérica =< 3,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 5 veces los límites superiores institucionales de la normalidad
• Fracción de eyección medida por ecocardiograma (ECHO) o barrido de adquisición multigatillado (MUGA) >= 50 %
• ÚNICAMENTE los participantes de la investigación que experimentan hipoxia con una saturación de oxígeno inferior al 92 % deben tener una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) o un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) > 45 % previsto

• La última dosis de quimioterapia o radiación previa de los participantes en la investigación debe ser >= 2 semanas antes de la leucaféresis

  * Nota: el criterio anterior no es aplicable si el donante del participante de la investigación está siendo sometido a leucaféresis

• Si un participante de la investigación se ha sometido previamente a un alotrasplante de células madre, debe estar sin inmunosupresores para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) durante al menos 2 semanas antes de someterse a la leucaféresis.

  * Nota: el criterio anterior no es aplicable si el donante del participante de la investigación está siendo sometido a leucaféresis

• Prueba de embarazo en suero u orina negativa

• Todos los participantes de la investigación deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito o un asentimiento apropiado para la edad de los pacientes pediátricos.

  * Nota: Para los participantes de la investigación que no hablan inglés, se puede usar un formulario de consentimiento breve con un intérprete/traductor certificado de City of Hope (COH) para proceder con la evaluación y la leucoféresis, mientras se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido; sin embargo, el participante de la investigación puede continuar con la infusión de células T y el agotamiento de los linfocitos solo después de firmar el formulario de consentimiento completo traducido.

• ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER CON LA EXTRACCIÓN DE CÉLULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFÉRICA (PMBC):

  * Si el participante de la investigación se somete a leucaféresis:

  • Él / ella tiene un acceso venoso aceptable según lo evaluado por el Centro de aféresis de donantes o si el acceso venoso no era aceptable, se colocó un catéter Hickman o una línea temporal antes de la leucoféresis programada.
  • Él / ella se ha sometido a alloSCT anterior, debe haber pasado al menos 2 semanas desde que recibió la última dosis de medicamentos inmunosupresores para someterse a la recolección de PBMC para la fabricación de células T
  • Su última dosis de quimioterapia, inmunoterapia o radiación previa es de al menos 2 semanas después de la recolección de PBMC

• ELEGIBILIDAD PARA SOMETERSE AL LINFODEPLENTO Nota: las evaluaciones deben realizarse no más de 7 días antes del linfoagotamiento

  • Participante de la investigación con compromiso leucémico del sistema nervioso central (SNC) que es refractario a la quimioterapia intratecal y/o a la radiación craneoespinal, pero tratado de manera efectiva hasta la remisión completa (< 5 glóbulos blancos [WBC]/mm^3 y sin blastos en el líquido cefalorraquídeo [ CSF]) es elegible para proceder con el linfodepleción
  • Los participantes de la investigación deben tener un donante o una fuente de células madre identificada para el alotrasplante, ya sea un donante relacionado (7/8 u 8/8 alelo compatible o haploidéntico), no relacionado 7/8 u 8/8 alelo compatible), o una fuente de células madre de la sangre del cordón umbilical. (al menos 4/6 emparejados)
  • Participantes de la investigación con una respuesta inferior a una CR o una respuesta completa con recuperación hematopoyética incompleta (CRi) o enfermedad positiva detectable mínima residual (MRD)
  • El participante de la investigación tiene un producto de células T crioconservadas liberado para la infusión de células T con CAR aproximadamente el día 0
  • El participante de la investigación debe estar al menos 2 semanas después de haber recibido la última dosis del agente en investigación.
  • Estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 70
  • Enfermedad medible o evaluable documentada
  • La toxicidad no hematológica relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a =< grado 2, al inicio o considerarse irreversible
  • Los participantes de la investigación con potencial reproductivo deben aceptar usar y utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 8 semanas después de la infusión de células T.
  • Si un participante de la investigación se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre, debe dejar todos los inmunosupresores para la EICH durante al menos 7 días antes de comenzar el agotamiento de los linfocitos.
  • Pulmonar: no requiere oxígeno suplementario ni ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90 % o superior con aire ambiente
  • Cardiovascular: sin necesidad de soporte presor, sin arritmias cardíacas sintomáticas, sin síndrome coronario agudo o hipertensión no controlada
  • Función renal: aclaramiento de creatinina calculado (valor absoluto) de >= 50 ml/minuto o creatinina < 2,0 mg/dl o < 2 veces el límite superior normal para el grupo de edad del participante en la investigación
  • Función hepática: función hepática adecuada definida como bilirrubina total =< 3,0 mg/dl
  • ALT y AST = < 5 veces los límites superiores institucionales de la normalidad
  • Neurológico: participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
  • Enfermedades infecciosas: sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD EN EL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CÉLULAS T MODIFICADAS GENÉTICAMENTE

  • Los participantes de la investigación han sufrido depleción de linfocitos
  • Pulmonar: no requiere oxígeno suplementario ni ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90 % o superior con aire ambiente
  • Cardiovascular: sin necesidad de soporte presor, sin arritmias cardíacas sintomáticas, sin síndrome coronario agudo o hipertensión no controlada
  • Función renal: aclaramiento de creatinina calculado (valor absoluto) de >= 50 ml/minuto o creatinina < 2,0 mg/dl o < 2 veces el límite superior normal para el grupo de edad del participante en la investigación
  • Función hepática: función hepática adecuada definida como bilirrubina total =< 3,0 mg/dl
  • ALT y AST = < 5 veces los límites superiores institucionales de la normalidad
  • Neurológico: participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
  • Enfermedades infecciosas: sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado
  • El participante de la investigación debe estar sin todos los medicamentos antileucémicos, con la excepción de los regímenes de reducción de linfocitos, al menos 7 días antes de la infusión de células T con CAR.

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA SOMETERSE A LA ABLACIÓN DE CÉLULAS T OPCIONAL

  • El participante de la investigación tiene >= 1 % de células CAR T en la sangre periférica
  • Pulmonar: no requiere oxígeno suplementario ni ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90 % o superior con aire ambiente
  • Cardiovascular: sin necesidad de soporte presor, sin arritmias cardíacas sintomáticas, sin síndrome coronario agudo o hipertensión no controlada
  • Función renal: la creatinina sérica NO aumentó más de 2,5 veces desde el inicio (en el momento de la selección)
  • Función hepática: función hepática adecuada definida como bilirrubina total =< 3,0 mg/dl
  • AST =< 5 x ULN, ALT =< 5 x ULN
  • Neurológico: participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
  • Enfermedades infecciosas: sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado

• CRITERIOS DEL DONANTE ALOGÉNICO PARA LA DONACIÓN POR AFERESIS:

  • La selección de donantes relacionados se realizará de acuerdo con los criterios del Departamento de Hematología y Trasplante de Células Hematopoyéticas de City of Hope y, en el caso de un donante no relacionado de un centro de trasplante, cumplirá con los estándares de selección de donantes del Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea (NMDP); Cuando se identifica a un destinatario potencialmente elegible de un producto de donante no relacionado de un Centro del NMDP, el destinatario completará una solicitud de transferencia de búsqueda del NMDP para permitir que el personal del NMDP de City of Hope (COH) se comunique con el Centro de Coordinación del NMDP, quien a su vez se comunicará con el el Centro de Donantes anterior del donante; la búsqueda seguirá la Política de NMDP para solicitudes de donación subsiguientes; cualquier formulario que el NMDP considere apropiado y necesario, incluido el Formulario de solicitud de donación subsiguiente, la Receta de recolección de células T terapéuticas y la Receta de recolección de células madre terapéuticas, se presentará según sea necesario
  • En el caso de un donante emparentado: El donante identificado debe ser el donante original cuyas células madre se usaron para el alotrasplante de células madre del participante de la investigación (aloSCT)
  • Tanto para donantes relacionados como no relacionados: el antígeno de superficie de la hepatitis B del donante debe ser negativo y el anticuerpo de la hepatitis C debe ser no reactivo; en el caso de un resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C, se deberá realizar la reacción en cadena de la polimerasa viral (PCR) del virus de la hepatitis C (VHC) y los resultados deben ser negativos

Criterio de exclusión:

• Participantes de la investigación con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa o mal controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar mal controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; dichas situaciones sociales incluyen, entre otras, la falta de medios de transporte confiables para el seguimiento, la incapacidad de hacer tiempo para las visitas clínicas requeridas debido a necesidades laborales o familiares, o la falta de formas confiables de comunicación con el equipo del estudio en caso de que el el participante está gravemente enfermo
• Participantes de la investigación que dieron positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que tienen una infección activa de hepatitis B o C según las pruebas realizadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• Participantes de la investigación con presencia de otra neoplasia maligna activa. Sin embargo, los participantes de la investigación con antecedentes de neoplasias malignas previas tratadas con intención curativa y en remisión completa son elegibles.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio.

Exclusión específica del estudio

• Incapacidad del participante de la investigación para comprender los elementos básicos del protocolo y/o los riesgos/beneficios de participar en este estudio de fase I
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cetuximab

• Dependencia de corticoides:

  • Si el participante se somete a leucaféresis: se permiten dosis de reemplazo fisiológico de esteroides: prednisona no más de 7,5 mg, hidrocortisona menos de 12 mg/m^2/día

    • Sin embargo, todos los participantes deben poder reducir el requerimiento de esteroides a no más de dosis de reemplazo fisiológico antes del comienzo del agotamiento linfoide.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica
• Serán excluidos los participantes de la investigación que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de seguimiento de seguridad del estudio.