Genetisk modifisert T-celle immunterapi ved behandling av pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi og vedvarende/residiverende blastisk plasmacytoid dendritisk celle-neoplasma

Inklusjonskriterier:

• ARM 1 - AML: Forskningspasienter som er registrert er de pasientene med residiverende eller refraktær CD123+ AML de novo, eller sekundære ELLER-deltakere som har høy risiko for tilbakefall av sykdom MERK: CD123+ bifenotypisk akutt leukemi eller CD123+ akutt lymfatisk leukemi (ALL) kan også vurderes men bare etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI)

  • Tilbakefallende AML er definert som pasienter som hadde en første fullstendig remisjon (CR) før de utviklet tilbakevendende sykdom (økte benmargseksplosjoner)
  • Refraktær AML er definert som pasienter som ikke har oppnådd en første CR etter 2 sykluser med induksjonskjemoterapi; for pasienter med AML som utvikler seg fra myelodysplastisk syndrom, bør de ha fullført minst én syklus med induksjonskjemoterapi
• ARM 2 - BPDCN: Forskningsdeltakere med en diagnose BPDCN, i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering etter hematopatologi, som gjennomgikk minst 1 linje med systemisk terapi for BPDCN og som har vedvarende eller tilbakevendende sykdom i minst ett av følgende er kvalifisert: perifert blod, benmarg, lymfeknuter, milt, kutane lesjoner eller andre steder ELLER deltakere som har høy risiko for tilbakefall av sykdommen
• FOR BEGGE STUDIEARME: Forskningsdeltakere må ha benmarg og/eller perifere blodprøver tilgjengelig for bekreftelse av diagnosen AML eller BPDCN; CD123-positivitet må bekreftes ved enten flowcytometri eller immunhistokjemi innen 90 dager etter studiestart; cytogenetikk, flowcytometri og molekylære studier (som FMS-lignende tyrosinkinase-3 [FLT-3] status) vil bli oppnådd i henhold til standard praksis; for forskningsdeltakere som har høy risiko for tilbakefall, må de imidlertid ha historiske benmargs- og/eller perifere blodprøver tilgjengelig for bekreftelse av diagnosen AML eller BPDCN; CD123-positivitet må bekreftes med enten flowcytometri eller immunhistokjemi før lymfodeplesjon starter
• Karnofsky ytelsesstatusscore >= 70
• Forventet levealder >= 16 uker ved innmelding
• Deltakere i barneforskning må veie > 50 kg
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon eller avholdenhet) før studiestart og i seks måneder etter varigheten av studiedeltakelsen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i forsøket, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Beregnet kreatininclearance (absolutt verdi) på >= 50 ml/minutt eller kreatinin < 2,0 mg/dl eller < 2 ganger øvre normalgrense for forskningsdeltakerens aldersgruppe
• Serumbilirubin =< 3,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 5 ganger de institusjonelle øvre grensene for normalen
• Ejeksjonsfraksjon målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA) >= 50 %
• BARE forskningsdeltakere som opplever hypoksi med oksygenmetning mindre enn 92 %, er pålagt å ha diffusjonskapasitet av karbonmonoksid (DLCO) eller tvunget ekspirasjonsvolum i løpet av ett sekund (FEV1) > 45 % forutsagt

• Forskningsdeltakernes siste dose av tidligere kjemoterapi eller stråling må være >= 2 uker før leukaferese

  * Merk: kriteriet ovenfor er ikke aktuelt hvis forskningsdeltakerens donor gjennomgår leukaferese

• Hvis en forskningsdeltaker har gjennomgått tidligere allogen stamcelletransplantasjon, må han/hun være av med alle immundempende midler for graft versus host sykdom (GVHD) i minst 2 uker før han/hun gjennomgår leukaferese

  * Merk: kriteriet ovenfor er ikke aktuelt hvis forskningsdeltakerens donor gjennomgår leukaferese

• Negativ serum- eller uringraviditetstest

• Alle forskningsdeltakere må ha evnen til å forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykke eller alderstilpasset samtykke for pediatriske pasienter

  * Merk: For forskningsdeltakere som ikke snakker engelsk, kan et kort samtykke bli brukt med en City of Hope (COH) sertifisert tolk/oversetter for å fortsette med screening og leukaferese, mens forespørselen om et oversatt fullstendig samtykke behandles; forskningsdeltakeren har imidlertid lov til å fortsette med lymfodeplesjon og T-celleinfusjon først etter at det oversatte fulle samtykkeskjemaet er signert

• KVALIFIKASJON TIL Å GÅ FORTSETT MED INNSAMLINGEN AV PERIFERT BLOD MONONUKLÆRE CELLE (PMBC):

  * Hvis forskningsdeltakeren gjennomgår leukaferese:

  • Han/hun har akseptabel venetilgang som vurdert av donoraferesesenteret, eller hvis venetilgang ikke var akseptabel, ble et Hickman-kateter eller en midlertidig linje plassert før planlagt leukaferese
  • Han/hun har gjennomgått alloSCT tidligere, de må være minst 2 uker fra å ha mottatt siste dose immunsuppressive medisiner for å gjennomgå PBMC-innsamling for T-celleproduksjon
  • Hans/hennes siste dose av tidligere kjemoterapi, immunterapi eller stråling er minst 2 uker unna PBMC-samlingen

• KVALIFIKASJON TIL Å UNDERGÅ LYMFODEPLERING Merk: evalueringer bør utføres ikke mer enn 7 dager før lymfodeplesjon

  • Forskningsdeltaker med leukemiinvolvering i sentralnervesystemet (CNS) som er motstandsdyktig mot intratekal kjemoterapi og/eller kranio-spinal stråling, men som effektivt behandles til fullstendig remisjon (< 5 hvite blodlegemer[WBC]/mm^3 og ingen eksplosjon i cerebrospinalvæske [ CSF]) er kvalifisert til å fortsette med lymfodeplesjon
  • Forskningsdeltakere må ha en donor eller stamcellekilde identifisert for allogen transplantasjon, enten relatert (7/8 eller 8/8 allelmatchet eller haploidentisk), urelatert 7/8 eller 8/8 allelmatch) donor, eller navlestrengsblodstamcellekilde (minst 4/6 matchet)
  • Forskningsdeltakere med en respons som er mindre enn en CR eller komplett respons med ufullstendig hematopoietisk utvinning (CRi) eller påvisbar minimal restsykdom (MRD) positiv sykdom
  • Forskningsdeltaker har et utgitt kryokonservert T-celleprodukt for CAR T-celleinfusjon på omtrent dag 0
  • Forskningsdeltakeren må være minst 2 uker unna etter å ha mottatt siste dose med undersøkelsesmiddel
  • Karnofsky ytelsesstatus (KPS) >= 70
  • Dokumentert målbar eller evaluerbar sykdom
  • Ikke-hematologisk toksisitet relatert til tidligere behandling må enten ha gått tilbake til =< grad 2, baseline, eller anses som irreversibel
  • Forskningsdeltakere med reproduksjonspotensial må godta å bruke og bruke en adekvat prevensjonsmetode gjennom hele behandlingen og i minst 8 uker etter T-celleinfusjon
  • Hvis en forskningsdeltaker har gjennomgått tidligere allogen stamcelletransplantasjon, må han/hun være av med alle immundempende midler for GVHD i minst 7 dager før lymfodeplesjon begynner
  • Lunge: krever ikke ekstra oksygen eller mekanisk ventilasjon, oksygenmetning 90 % eller høyere på romluft
  • Kardiovaskulær: krever ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, ingen akutt koronarsyndrom eller ukontrollert hypertensjon
  • Nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance (absolutt verdi) på >= 50 ml/minutt eller kreatinin < 2,0 mg/dl eller < 2 ganger øvre normalgrense for forskningsdeltakerens aldersgruppe
  • Leverfunksjon: adekvat leverfunksjon definert som total bilirubin =< 3,0 mg/dl
  • ALAT og ASAT =< 5 ganger institusjonens øvre normalgrense
  • Nevrologisk: forskningsdeltaker uten klinisk signifikant encefalopati/nye fokale mangler
  • Smittsomme sykdommer: ingen klinisk bevis på ukontrollert aktiv infeksjonsprosess

• KVALIFIKASJONSKRITERIER VED INFUSJON AV GENETISK MODIFISEREDE T-CELLER

  • Forskningsdeltakere har gjennomgått lymfodeplesjon
  • Lunge: krever ikke ekstra oksygen eller mekanisk ventilasjon, oksygenmetning 90 % eller høyere på romluft
  • Kardiovaskulær: krever ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, ingen akutt koronarsyndrom eller ukontrollert hypertensjon
  • Nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance (absolutt verdi) på >= 50 ml/minutt eller kreatinin < 2,0 mg/dl eller < 2 ganger øvre normalgrense for forskningsdeltakerens aldersgruppe
  • Leverfunksjon: adekvat leverfunksjon definert som total bilirubin =< 3,0 mg/dl
  • ALAT og ASAT =< 5 ganger institusjonens øvre normalgrense
  • Nevrologisk: forskningsdeltaker uten klinisk signifikant encefalopati/nye fokale mangler
  • Smittsomme sykdommer: ingen klinisk bevis på ukontrollert aktiv infeksjonsprosess
  • Forskningsdeltakeren må være fri for alle anti-leukemiske legemidler, med unntak av lymfodepletteringsregimene, minst 7 dager før CAR T-celleinfusjon

• KVALIFIKASJONSKRITERIER FOR Å UNDERGÅ VALGFRI T-CELLABLASJON

  • Forskningsdeltaker har >= 1 % CAR T-celler i det perifere blodet
  • Lunge: krever ikke ekstra oksygen eller mekanisk ventilasjon, oksygenmetning 90 % eller høyere på romluft
  • Kardiovaskulær: krever ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, ingen akutt koronarsyndrom eller ukontrollert hypertensjon
  • Nyrefunksjon: serumkreatinin økte IKKE med mer enn 2,5 ganger fra baseline (på tidspunktet for screening)
  • Leverfunksjon: adekvat leverfunksjon definert som total bilirubin =< 3,0 mg/dl
  • AST =< 5 x ULN, ALT =< 5 x ULN
  • Nevrologisk: forskningsdeltaker uten klinisk signifikant encefalopati/nye fokale mangler
  • Smittsomme sykdommer: ingen klinisk bevis på ukontrollert aktiv infeksjonsprosess

• ALLOGENE DONORKRITERIER FOR AFRESISDONASJON:

  • Relatert donorutvelgelse vil bli utført i samsvar med City of Hopes avdeling for hematologi og hematopoietisk celletransplantasjon, og vil, i tilfelle av ikke-relatert donor fra et transplantasjonssenter, overholde National Marrow Donor Programs (NMDP) donorutvelgelsesstandarder; når en potensielt kvalifisert mottaker av et ikke-relatert giverprodukt fra et NMDP-senter blir identifisert, vil mottakeren fullføre en NMDP-søkeoverføringsforespørsel for å la City of Hope (COH) NMDP-ansatte kontakte NMDP-koordineringssenteret, som igjen vil kontakte giverens tidligere donorsenter; søket vil følge NMDPs retningslinjer for påfølgende donasjonsforespørsler; ethvert skjema som anses hensiktsmessig og nødvendig av NMDP, inkludert påfølgende donasjonsforespørselsskjema, terapeutisk T-celleinnsamlingsresept og terapeutisk stamcelleinnsamlingsresept, vil bli sendt inn etter behov
  • Når det gjelder en beslektet giver: Den identifiserte giveren må være den opprinnelige giveren hvis stamceller ble brukt til forskningsdeltakerens allogene stamcelletransplantasjon (alloSCT)
  • For både beslektede og urelaterte givere: Donors hepatitt B-overflateantigen må være negativt og hepatitt C-antistoffet må være ikke-reaktivt; i tilfelle et positivt hepatitt C-antistoffresultat, vil hepatitt C-virus (HCV) viral polymerasekjedereaksjon (PCR) måtte utføres, og resultatene bør være negative

Ekskluderingskriterier:

• Forskningsdeltakere med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv eller dårlig kontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, dårlig kontrollert lungesykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav; slike sosiale situasjoner inkluderer, men er ikke begrenset til, mangel på pålitelige transportmidler for oppfølging, manglende evne til å få tid til nødvendige klinikkbesøk på grunn av jobb- eller familiebehov, eller mangel på pålitelige måter å kommunisere med studieteamet i tilfelle deltaker er alvorlig syk
• Forskningsdeltakere som har testet humant immunsviktvirus (HIV) positivt, eller har aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon basert på testing utført innen 4 uker etter påmelding
• Forskningsdeltakere med tilstedeværelse av annen aktiv malignitet. Imidlertid er forskningsdeltakere med tidligere malignitet behandlet med kurativ hensikt og i fullstendig remisjon kvalifisert
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien

Studiespesifikk ekskludering

• Forskningsdeltakers manglende forståelse av de grunnleggende elementene i protokollen og/eller risikoene/fordelene ved å delta i denne fase I-studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cetuximab

• Avhengighet av kortikosteroider:

  • Hvis deltakeren gjennomgår leukaferese: fysiologiske erstatningsdoser av steroider er tillatt - prednison ikke mer enn 7,5 mg, hydrokortison mindre enn 12 mg/m^2/dag

    • Alle deltakere må imidlertid være i stand til å redusere steroidbehovet til ikke mer enn fysiologiske erstatningsdoser før start av lymfodeplesjon
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi
• Forskningsdeltakere vil bli ekskludert, som etter etterforskerens mening kanskje ikke vil være i stand til å overholde sikkerhetsovervåkingskravene til studien