Genetisk modificeret T-celle immunterapi til behandling af patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi og vedvarende/tilbagevendent blastisk plasmacytoid dendritisk celle-neoplasma

Inklusionskriterier:

• ARM 1 - AML: Tilmeldte forskningspatienter er de patienter med recidiverende eller refraktær CD123+ AML de novo, eller sekundære OR-deltagere, som har høj risiko for sygdomsgentagelse BEMÆRK: CD123+ bifænotypisk akut leukæmi eller CD123+ akut lymfatisk leukæmi (ALL) kan også overvejes men kun efter diskussion med undersøgelsens hovedforsker (PI)

  • Recidiverende AML er defineret som patienter, der havde en første fuldstændig remission (CR), før de udviklede tilbagevendende sygdom (øgede knoglemarvsblaster)
  • Refraktær AML er defineret som patienter, der ikke har opnået en første CR efter 2 cyklusser med induktionskemoterapi; for patienter med AML, der udvikler sig fra myelodysplastisk syndrom, skal de have gennemført mindst én cyklus med induktionskemoterapi
• ARM 2 - BPDCN: Forskningsdeltagere med diagnosen BPDCN i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering efter hæmatopatologi, som har gennemgået mindst 1 linje af systemisk terapi for BPDCN, og som har vedvarende eller tilbagevendende sygdom i mindst én af følgende er berettigede: perifert blod, knoglemarv, lymfeknuder, milt, kutane læsioner eller andre steder ELLER deltagere, der har høj risiko for tilbagefald af sygdommen
• FOR BEGGE STUDIEARME: Forskningsdeltagere skal have knoglemarvs- og/eller perifere blodprøver til rådighed for bekræftelse af diagnosen AML eller BPDCN; CD123-positivitet skal bekræftes ved enten flowcytometri eller immunhistokemi inden for 90 dage efter undersøgelsens start; cytogenetik, flowcytometri og molekylære undersøgelser (såsom FMS-lignende tyrosinkinase-3 [FLT-3] status) vil blive opnået i henhold til standardpraksis; for forskningsdeltagere, som har en høj risiko for tilbagefald, skal de dog have historiske knoglemarvs- og/eller perifere blodprøver til rådighed for bekræftelse af diagnosen AML eller BPDCN; CD123-positivitet skal bekræftes ved enten flowcytometri eller immunhistokemi før start af lymfodepletion
• Karnofsky præstationsstatusscore >= 70
• En forventet levetid >= 16 uger på tidspunktet for indskrivning
• Deltagere i pædiatrisk forskning skal veje > 50 kg
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention eller afholdenhed) før studiestart og i seks måneder efter varigheden af ​​studiedeltagelsen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i forsøget, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Beregnet kreatininclearance (absolut værdi) på >= 50 ml/minut eller kreatinin < 2,0 mg/dl eller < 2 gange øvre normalgrænse for forskningsdeltagerens aldersgruppe
• Serumbilirubin =< 3,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 5 gange de institutionelle øvre grænser for normalen
• Udstødningsfraktion målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA) >= 50 %
• KUN forskningsdeltagere, der oplever hypoxi med iltmætning mindre end 92 %, skal have diffusionskapacitet af kulilte (DLCO) eller forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) > 45 % forudsagt

• Forskningsdeltageres sidste dosis af forudgående kemoterapi eller stråling skal være >= 2 uger før leukaferese

  * Bemærk: Ovenstående kriterium gælder ikke, hvis forskningsdeltagerens donor gennemgår leukaferese

• Hvis en forskningsdeltager har gennemgået tidligere allogen stamcelletransplantation, skal han/hun være fri for alle immunsuppressive midler mod graft versus host disease (GVHD) i mindst 2 uger, før han/hun gennemgår leukaferese

  * Bemærk: Ovenstående kriterium gælder ikke, hvis forskningsdeltagerens donor gennemgår leukaferese

• Negativ serum- eller uringraviditetstest

• Alle forskningsdeltagere skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke eller alderssvarende samtykke for pædiatriske patienter

  * Bemærk: For forskningsdeltagere, der ikke taler engelsk, kan en kort formular samtykke bruges med en City of Hope (COH) certificeret tolk/oversætter til at fortsætte med screening og leukaferese, mens anmodningen om et oversat fuldt samtykke behandles; forskningsdeltageren har dog kun tilladelse til at fortsætte med lymfodepletion og T-celle-infusion, efter at den oversatte fulde samtykkeerklæring er underskrevet

• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED PERIFERT BLOD MONONUKLÆRE CELLE (PMBC) INDSAMLING:

  * Hvis forskningsdeltageren gennemgår leukaferese:

  • Han/hun har acceptabel venøs adgang som vurderet af Donor Aferese Center, eller hvis venøs adgang ikke var acceptabel, blev et Hickman-kateter eller en midlertidig linje anbragt før planlagt leukaferese
  • Han/hun har gennemgået tidligere alloSCT, de skal være mindst 2 uger efter at have modtaget den sidste dosis immunsuppressiv medicin for at gennemgå PBMC-opsamling til T-cellefremstilling
  • Hans/hendes sidste dosis af tidligere kemoterapi, immunterapi eller stråling er mindst 2 uger ude af PBMC-indsamling

• BERETNING TIL AT GENNEMGÅ LYMFODEPLETION Bemærk: Evalueringer bør ikke udføres mere end 7 dage før lymfodepletion

  • Forskningsdeltager med leukæmiinvolvering i centralnervesystemet (CNS), der er modstandsdygtig over for intratekal kemoterapi og/eller kraniospinal stråling, men som effektivt behandles til fuldstændig remission (< 5 hvide blodlegemer[WBC]/mm^3 og ingen blast i cerebrospinalvæske [ CSF]) er berettiget til at fortsætte med lymfodepletion
  • Forskningsdeltagere skal have en donor- eller stamcellekilde identificeret til allogen transplantation, enten relateret (7/8 eller 8/8 allelmatchet eller haploidentisk), ikke-relateret 7/8 eller 8/8 allelmatch) donor eller navlestrengsblodstamcellekilde (mindst 4/6 matchet)
  • Forskningsdeltagere med en respons mindre end en CR eller komplet respons med ufuldstændig hæmatopoietisk genopretning (CRi) eller påviselig minimal residual sygdom (MRD) positiv sygdom
  • Forskningsdeltager har et frigivet kryokonserveret T-celleprodukt til CAR T-celle-infusion på cirka dag 0
  • Forskningsdeltageren skal være mindst 2 uger væk efter at have modtaget den sidste dosis af forsøgsmiddel
  • Karnofsky ydeevnestatus (KPS) >= 70
  • Dokumenteret målbar eller evaluerbar sygdom
  • Ikke-hæmatologisk toksicitet relateret til tidligere behandling skal enten være vendt tilbage til =< grad 2, baseline eller anses for irreversibel
  • Forskningsdeltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge og anvende en passende præventionsmetode under hele behandlingen og i mindst 8 uger efter T-celle-infusion
  • Hvis en forskningsdeltager har gennemgået en tidligere allogen stamcelletransplantation, skal han/hun være ude af alle immunsuppressiva mod GVHD i mindst 7 dage før lymfodepletion påbegyndes
  • Pulmonal: Kræver ikke supplerende ilt eller mekanisk ventilation, iltmætning 90 % eller højere på rumluft
  • Kardiovaskulær: Kræver ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, intet akut koronarsyndrom eller ukontrolleret hypertension
  • Nyrefunktion: beregnet kreatininclearance (absolut værdi) på >= 50 ml/minut eller kreatinin < 2,0 mg/dl eller < 2 gange øvre normalgrænse for forskningsdeltagerens aldersgruppe
  • Leverfunktion: tilstrækkelig leverfunktion defineret som total bilirubin =< 3,0 mg/dl
  • ALT og AST =< 5 gange de institutionelle øvre normalgrænser
  • Neurologisk: forskningsdeltager uden klinisk signifikant encefalopati/nye fokale mangler
  • Infektionssygdomme: ingen klinisk bevis for ukontrolleret aktiv infektionsproces

• BERETNINGSKRITERIER PÅ TIDSPUNKT FOR INFUSION AF GENETISK MODIFICEREDE T-CELLER

  • Forskningsdeltagere har gennemgået lymfodepletion
  • Pulmonal: Kræver ikke supplerende ilt eller mekanisk ventilation, iltmætning 90 % eller højere på rumluft
  • Kardiovaskulær: Kræver ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, intet akut koronarsyndrom eller ukontrolleret hypertension
  • Nyrefunktion: beregnet kreatininclearance (absolut værdi) på >= 50 ml/minut eller kreatinin < 2,0 mg/dl eller < 2 gange øvre normalgrænse for forskningsdeltagerens aldersgruppe
  • Leverfunktion: tilstrækkelig leverfunktion defineret som total bilirubin =< 3,0 mg/dl
  • ALT og AST =< 5 gange de institutionelle øvre normalgrænser
  • Neurologisk: forskningsdeltager uden klinisk signifikant encefalopati/nye fokale mangler
  • Infektionssygdomme: ingen klinisk bevis for ukontrolleret aktiv infektionsproces
  • Forskningsdeltager skal have fri for alle anti-leukæmiske lægemidler, med undtagelse af lymfodepleterende regimer, mindst 7 dage før CAR T-celle-infusion

• BERETNINGSKRITERIER FOR AT GENNEMGÅ VALGFRI T-CELLABLATION

  • Forskningsdeltager har >= 1 % CAR T-celler i det perifere blod
  • Pulmonal: Kræver ikke supplerende ilt eller mekanisk ventilation, iltmætning 90 % eller højere på rumluft
  • Kardiovaskulær: Kræver ikke pressorstøtte, ingen symptomatiske hjertearytmier, intet akut koronarsyndrom eller ukontrolleret hypertension
  • Nyrefunktion: serumkreatinin steg IKKE mere end 2,5 gange fra baseline (på tidspunktet for screening)
  • Leverfunktion: tilstrækkelig leverfunktion defineret som total bilirubin =< 3,0 mg/dl
  • AST =< 5 x ULN, ALT =< 5 x ULN
  • Neurologisk: forskningsdeltager uden klinisk signifikant encefalopati/nye fokale mangler
  • Infektionssygdomme: ingen klinisk bevis for ukontrolleret aktiv infektionsproces

• ALLOGENE DONORKRITERIER FOR AFRESISEDONATION:

  • Relateret donorudvælgelse vil blive udført i overensstemmelse med City of Hopes afdeling for hæmatologi og hæmatopoietisk celletransplantation, og i tilfælde af ikke-beslægtet donor fra et transplantationscenter, vil den overholde National Marrow Donor Programs (NMDP) donorudvælgelsesstandarder; når en potentielt kvalificeret modtager af et ikke-relateret donorprodukt fra et NMDP-center er identificeret, vil modtageren udfylde en NMDP-søgningsoverførselsanmodning for at tillade City of Hope (COH) NMDP-personale at kontakte NMDP Coordinating Center, som igen vil kontakte donors tidligere donorcenter; søgningen vil følge NMDP-politikken for efterfølgende donationsanmodninger; enhver form, der anses for passende og nødvendig af NMDP, herunder den efterfølgende donationsanmodningsformular, terapeutisk T-celleindsamlingsrecept og terapeutisk stamcelleindsamlingsrecept, vil blive indsendt efter behov
  • I tilfælde af en relateret donor: Den identificerede donor skal være den oprindelige donor, hvis stamceller blev brugt til forskningsdeltagerens allogene stamcelletransplantation (alloSCT)
  • For både relaterede og ikke-beslægtede donorer: Donorens hepatitis B-overfladeantigen skal være negativt, og hepatitis C-antistoffet skal være ikke-reaktivt; i tilfælde af et positivt hepatitis C-antistofresultat, vil hepatitis C-virus (HCV) viral polymerasekædereaktion (PCR) skulle udføres, og resultaterne bør være negative

Ekskluderingskriterier:

• Forskningsdeltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv eller dårligt kontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, dårligt kontrolleret lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; sådanne sociale situationer omfatter, men er ikke begrænset til, mangel på pålidelige transportmidler til opfølgning, manglende evne til at få tid til påkrævede klinikbesøg på grund af arbejde eller familiebehov, eller mangel på pålidelige måder at kommunikere med undersøgelsesholdet i tilfælde af, at deltager er alvorligt syg
• Forskningsdeltagere, der har testet human immundefektvirus (HIV) positive eller har aktiv hepatitis B- eller C-infektion baseret på test udført inden for 4 uger efter tilmelding
• Forskningsdeltagere med tilstedeværelse af anden aktiv malignitet. Forskningsdeltagere med tidligere malignitet behandlet med helbredende hensigt og i fuldstændig remission er dog kvalificerede
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse

Studiespecifik udelukkelse

• Forskningsdeltagers manglende forståelse af de grundlæggende elementer i protokollen og/eller risici/fordele ved at deltage i denne fase I-undersøgelse
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cetuximab

• Afhængighed af kortikosteroider:

  • Hvis deltageren gennemgår leukaferese: fysiologiske erstatningsdoser af steroider er tilladt - prednison ikke mere end 7,5 mg, hydrocortison mindre end 12 mg/m^2/dag

    • Alle deltagere skal dog være i stand til at reducere steroidbehovet til ikke mere end fysiologiske erstatningsdoser før start af lymfodepletion
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi
• Forskningsdeltagere vil blive udelukket, som efter investigatorens mening muligvis ikke vil være i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav