治疗复发/难治性急性髓系白血病和持续/复发性浆细胞样树突状细胞肿瘤的基因修饰 T 细胞免疫疗法

纳入标准：

• ARM 1 - AML：入组的研究患者是那些患有复发性或难治性 CD123+ AML de novo 的患者，或具有疾病复发高风险的二级或参与者注意：CD123+ 双表型急性白血病或 CD123+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 也可以考虑但仅在与研究首席研究员 (PI) 讨论后

  • 复发性 AML 定义为在发生复发性疾病（骨髓原始细胞增加）之前首次完全缓解 (CR) 的患者
  • 难治性 AML 定义为在 2 个周期的诱导化疗后未达到首次 CR 的患者；对于骨髓增生异常综合征演变为AML的患者，他们应该完成至少一个周期的诱导化疗
• ARM 2 - BPDCN：根据世界卫生组织 (WHO) 的血液病理学分类，诊断为 BPDCN 的研究参与者接受了至少 1 线 BPDCN 全身治疗，并且在以下至少一项中患有持续性或复发性疾病符合条件：外周血、骨髓、淋巴结、脾脏、皮肤病变或其他部位或疾病复发风险高的参与者
• 对于两个研究臂：研究参与者必须有骨髓和/或外周血样本可用于确认 AML 或 BPDCN 的诊断； CD123 阳性必须在进入研究后 90 天内通过流式细胞术或免疫组织化学进行确认；将按照标准做法获得细胞遗传学、流式细胞术和分子研究（例如 FMS 样酪氨酸激酶 3 [FLT-3] 状态）；然而，对于复发风险高的研究参与者，他们必须有历史骨髓和/或外周血样本可用于确认 AML 或 BPDCN 的诊断；在开始淋巴细胞清除之前，必须通过流式细胞术或免疫组织化学确认 CD123 阳性
• Karnofsky 表现状态得分 >= 70
• 入学时的预期寿命 >= 16 周
• 儿科研究参与者的体重必须 > 50 公斤
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究后的六个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法或禁欲）；如果女性在参加试验时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生
• 计算出的肌酐清除率（绝对值）>= 50 mL/min 或肌酐 < 2.0 mg/dl 或 < 研究参与者年龄组正常上限的 2 倍
• 血清胆红素 =< 3.0 mg/dL
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 机构正常上限的 5 倍
• 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 测量的射血分数 >= 50%
• 只有经历氧饱和度低于 92% 缺氧的研究参与者才需要具有一氧化碳扩散能力 (DLCO) 或一秒用力呼气容积 (FEV1) > 45% 预测值

• 研究参与者的先前化疗或放疗的最后一次剂量必须在白细胞去除术前 >= 2 周

  * 注意：如果研究参与者的捐赠者正在进行白细胞分离术，则上述标准不适用

• 如果研究参与者之前接受过同种异体干细胞移植，他/她必须在接受白细胞分离术之前至少停用所有移植物抗宿主病 (GVHD) 的免疫抑制剂 2 周

  * 注意：如果研究参与者的捐赠者正在进行白细胞分离术，则上述标准不适用

• 血清或尿液妊娠试验阴性

• 所有研究参与者必须有能力理解并愿意为儿科患者签署书面知情同意书或适合年龄的同意书

  * 注意：对于不会说英语的研究参与者，可以使用希望之城 (COH) 认证的口译员/笔译员的简短同意书来进行筛查和白细胞分离术，同时处理翻译的完整同意书的请求；但是，只有在签署翻译后的完整同意书后，研究参与者才能进行淋巴细胞清除和 T 细胞输注

• 进行外周血单核细胞 (PMBC) 采集的资格：

  * 如果研究参与者正在进行白细胞分离术：

  • 根据供体单采中心的评估，他/她有可接受的静脉通路，或者如果静脉通路不可接受，则在预定的白细胞分离术之前放置希克曼导管或临时导管
  • 他/她之前接受过 alloSCT，他们必须在接受最后一剂免疫抑制药物后至少 2 周才能接受用于 T 细胞制造的 PBMC 收集
  • 他/她的最后一次化疗、免疫疗法或放疗距离 PBMC 收集至少 2 周

• 接受淋巴细胞清除的资格 注意：评估应在淋巴细胞清除前不超过 7 天进行

  • 中枢神经系统 (CNS) 白血病受累的研究参与者对鞘内化疗和/或颅脊髓放疗无效，但经有效治疗达到完全缓解（< 5 白细胞 [WBC]/mm^3 并且脑脊液中无原始细胞 [ CSF]) 有资格进行淋巴细胞清除术
  • 研究参与者必须具有确定用于同种异体移植的供体或干细胞来源，相关（7/8 或 8/8 等位基因匹配或半相同）、无关的 7/8 或 8/8 等位基因匹配）供体或脐带血干细胞来源（至少 4/6 匹配）
  • 反应低于 CR 或完全反应但造血恢复不完全 (CRi) 或可检测的微小残留病 (MRD) 阳性疾病的研究参与者
  • 研究参与者在大约第 0 天获得了用于 CAR T 细胞输注的冷冻保存 T 细胞产品
  • 研究参与者必须距离接受最后一剂研究药物至少 2 周
  • Karnofsky 性能状态 (KPS) >= 70
  • 记录的可测量或可评估的疾病
  • 与先前治疗相关的非血液学毒性必须已恢复到 =< 2 级、基线或被视为不可逆
  • 具有生殖潜力的研究参与者必须同意在整个治疗过程中以及 T 细胞输注后至少 8 周内使用和利用适当的避孕方法
  • 如果研究参与者之前接受过同种异体干细胞移植，他/她必须在开始淋巴细胞耗竭前至少 7 天停用所有 GVHD 免疫抑制剂
  • 肺部：不需要补充氧气或机械通气，室内空气中的氧饱和度为 90% 或更高
  • 心血管：不需要加压支持，无症状性心律失常，无急性冠脉综合征或未控制的高血压
  • 肾功能：计算的肌酐清除率（绝对值）>= 50 mL/min 或肌酐 < 2.0 mg/dl 或 < 研究参与者年龄组正常上限的 2 倍
  • 肝功能：足够的肝功能定义为总胆红素 =< 3.0 mg/dl
  • ALT 和 AST =< 机构正常上限的 5 倍
  • 神经系统：没有临床显着脑病/新局灶性缺陷的研究参与者
  • 传染病：没有不受控制的活动性感染过程的临床证据

• 输注转基因 T 细胞时的资格标准

  • 研究参与者经历了淋巴细胞耗竭
  • 肺部：不需要补充氧气或机械通气，室内空气中的氧饱和度为 90% 或更高
  • 心血管：不需要加压支持，无症状性心律失常，无急性冠脉综合征或未控制的高血压
  • 肾功能：计算的肌酐清除率（绝对值）>= 50 mL/min 或肌酐 < 2.0 mg/dl 或 < 研究参与者年龄组正常上限的 2 倍
  • 肝功能：足够的肝功能定义为总胆红素 =< 3.0 mg/dl
  • ALT 和 AST =< 机构正常上限的 5 倍
  • 神经系统：没有临床显着脑病/新局灶性缺陷的研究参与者
  • 传染病：没有不受控制的活动性感染过程的临床证据
  • 研究参与者必须在 CAR T 细胞输注前至少 7 天停用所有抗白血病药物，淋巴细胞清除方案除外

• 接受选择性 T 细胞消融的资格标准

  • 研究参与者外周血中的 CAR T 细胞 >= 1%
  • 肺部：不需要补充氧气或机械通气，室内空气中的氧饱和度为 90% 或更高
  • 心血管：不需要加压支持，无症状性心律失常，无急性冠脉综合征或未控制的高血压
  • 肾功能：血清肌酐与基线相比增加不超过 2.5 倍（筛选时）
  • 肝功能：足够的肝功能定义为总胆红素 =< 3.0 mg/dl
  • AST =< 5 x ULN，ALT =< 5 x ULN
  • 神经系统：没有临床显着脑病/新局灶性缺陷的研究参与者
  • 传染病：没有不受控制的活动性感染过程的临床证据

• 单采术捐赠的同种异体捐赠者标准：

  • 相关供体的选择将根据希望之城的血液学和造血细胞移植标准进行，如果是来自移植中心的无关供体，则将遵守国家骨髓供体计划 (NMDP) 的供体选择标准；当识别出来自 NMDP 中心的无关捐赠产品的潜在合格接受者时，接受者将完成 NMDP 搜索转移请求，以允许希望之城 (COH) NMDP 工作人员联系 NMDP 协调中心，后者将联系捐赠者之前的捐赠中心；搜索将遵循后续捐赠请求的 NMDP 政策； NMDP 认为适当和必要的任何表格，包括后续捐赠申请表、治疗性 T 细胞收集处方和治疗性干细胞收集处方，将按要求提交
  • 如果是相关供体：确定的供体必须是原始供体，其干细胞用于研究参与者的同种异体干细胞移植 (alloSCT)
  • 对于相关和非相关供体：供体的乙型肝炎表面抗原必须为阴性且丙型肝炎抗体必须无反应；如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则必须进行丙型肝炎病毒 (HCV) 病毒聚合酶链反应 (PCR)，结果应为阴性

排除标准：

• 患有不受控制的并发疾病的研究参与者，包括但不限于持续或活动或控制不佳的感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、控制不佳的肺部疾病或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的依从性；此类社交情况包括但不限于缺乏可靠的随访交通工具、由于工作或家庭需要而无法腾出时间进行必要的门诊就诊，或者在以下情况下缺乏与研究团队的可靠沟通方式：参与者病重
• 根据入组后 4 周内进行的测试，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性或感染活动性乙型或丙型肝炎的研究参与者
• 存在其他活动性恶性肿瘤的研究参与者。 但是，具有既往恶性肿瘤病史且经过治愈性治疗且完全缓解的研究参与者有资格
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外

特定研究排除

• 研究参与者未能理解方案的基本要素和/或参与第一阶段研究的风险/益处
• 归因于与西妥昔单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 对皮质类固醇的依赖：

  • 如果参与者正在接受白细胞去除术：允许生理替代剂量的类固醇 - 泼尼松不超过 7.5 毫克，氢化可的松每天少于 12 毫克/米^2

    • 然而，所有参与者必须能够在开始淋巴细胞清除前将类固醇需求减少到不超过生理替代剂量
• 需要全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病
• 研究参与者将被排除在外，研究者认为他们可能无法遵守研究的安全监测要求