Immunoterapia genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T w leczeniu pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową i przetrwałym/nawrotowym nowotworem blastycznych plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych

Kryteria przyjęcia:

• ARM 1 — AML: Pacjenci włączeni do badania to pacjenci z nawrotową lub oporną na leczenie CD123+ AML de novo lub uczestnicy drugorzędowej sali operacyjnej, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby. UWAGA: Bifenotypowa białaczka CD123+ może być również brana pod uwagę ale tylko po omówieniu z głównym badaczem badania (PI)

  • Nawrotową AML definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła pierwsza całkowita remisja (CR) przed wystąpieniem nawrotu choroby (zwiększona liczba blastów w szpiku kostnym)
  • Oporną na leczenie AML definiuje się jako pacjentów, którzy nie uzyskali pierwszej CR po 2 cyklach chemioterapii indukcyjnej; w przypadku pacjentów z AML rozwijającą się z zespołu mielodysplastycznego powinni oni ukończyć co najmniej jeden cykl chemioterapii indukcyjnej
• ARM 2 – BPDCN: Uczestnicy badania z rozpoznaniem BPDCN, zgodnie z klasyfikacją hematopatologiczną Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy przeszli co najmniej 1 linię terapii ogólnoustrojowej z powodu BPDCN i u których występuje przetrwała lub nawracająca choroba w co najmniej jednym z następujących kwalifikują się: krew obwodowa, szpik kostny, węzły chłonne, śledziona, zmiany skórne lub inne miejsca LUB uczestnik, u którego występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby
• DLA OBU RAMION BADANIA: Uczestnicy badania muszą mieć dostępne próbki szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej w celu potwierdzenia rozpoznania AML lub BPDCN; dodatni wynik testu CD123 musi zostać potwierdzony metodą cytometrii przepływowej lub immunohistochemicznej w ciągu 90 dni od rozpoczęcia badania; cytogenetyka, cytometria przepływowa i badania molekularne (takie jak status kinazy tyrozynowej 3 podobnej do FMS [FLT-3]) zostaną przeprowadzone zgodnie ze standardową praktyką; jednak w przypadku uczestników badania, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu, muszą oni mieć dostępne próbki szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej w celu potwierdzenia rozpoznania AML lub BPDCN; Obecność CD123 musi zostać potwierdzona za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii przed rozpoczęciem limfodeplecji
• Wynik stanu sprawności Karnofsky'ego >= 70
• Oczekiwana długość życia >= 16 tygodni w momencie rejestracji
• Uczestnicy badań pediatrycznych muszą ważyć > 50 kg
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez sześć miesięcy po zakończeniu udziału w badaniu; jeśli kobieta uczestnicząca w badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Obliczony klirens kreatyniny (wartość bezwzględna) >= 50 ml/min lub kreatynina < 2,0 mg/dl lub < 2-krotność górnej granicy normy dla grupy wiekowej uczestnika badania
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 3,0 mg/dl
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy
• Frakcja wyrzutowa mierzona za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) >= 50%
• TYLKO uczestnicy badania doświadczający niedotlenienia z wysyceniem tlenem poniżej 92% muszą mieć zdolność dyfuzji tlenku węgla (DLCO) lub natężoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1) > 45% przewidywanej

• Ostatnia dawka wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii uczestników badania musi być >= 2 tygodnie przed leukaferezą

  * Uwaga: powyższe kryterium nie ma zastosowania, jeśli dawca uczestnika badania jest poddawany leukaferezie

• Jeśli uczestnik badania przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, musi odstawić wszystkie leki immunosupresyjne na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) przez co najmniej 2 tygodnie przed poddaniem się leukaferezie

  * Uwaga: powyższe kryterium nie ma zastosowania, jeśli dawca uczestnika badania jest poddawany leukaferezie

• Negatywny test ciążowy z surowicy lub moczu

• Wszyscy uczestnicy badania muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody lub zgody odpowiedniej do wieku w przypadku pacjentów pediatrycznych

  * Uwaga: w przypadku uczestników badania, którzy nie mówią po angielsku, można użyć krótkiej zgody z tłumaczem ustnym/tłumaczem certyfikowanym przez City of Hope (COH) w celu przeprowadzenia badań przesiewowych i leukaferezy, podczas gdy prośba o przetłumaczoną pełną zgodę jest przetwarzana; jednak uczestnik badania może przystąpić do limfodeplecji i wlewu limfocytów T dopiero po podpisaniu przetłumaczonego formularza pełnej zgody

• KWALIFIKACJA DO POSTĘPOWANIA POBIERANIA KOMÓREK JEDNOjądrowych Krwi Obwodowej (PMBC):

  * Jeśli uczestnik badania jest poddawany leukaferezie:

  • Pacjent ma akceptowalny dostęp żylny zgodnie z oceną Donor Apheresis Center lub jeśli dostęp żylny był nie do zaakceptowania, przed zaplanowaną leukaferezą założono cewnik Hickmana lub tymczasową linię
  • On / ona przeszedł wcześniej alloSCT, musi upłynąć co najmniej 2 tygodnie od otrzymania ostatniej dawki leków immunosupresyjnych, aby przejść pobranie PBMC do produkcji limfocytów T
  • Jego/jej ostatnia dawka wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przypada co najmniej na 2 tygodnie przed pobraniem PBMC

• KWALIFIKUJĄCE SIĘ DO PODJĘCIA LIMFODEPLECJI Uwaga: oceny należy wykonać nie wcześniej niż 7 dni przed zabiegiem limfodeplecji

  • Uczestnik badań z zajęciem białaczki ośrodkowego układu nerwowego (OUN) opornym na chemioterapię dooponową i/lub radioterapię czaszkowo-rdzeniową, ale skutecznie wyleczoną do całkowitej remisji (< 5 białych krwinek [WBC]/mm^3 i brak blastów w płynie mózgowo-rdzeniowym [ CSF]) kwalifikuje się do przeprowadzenia limfodeplecji
  • Uczestnicy badania muszą mieć zidentyfikowanego dawcę lub źródło komórek macierzystych do przeszczepu allogenicznego, spokrewnionego (z dopasowaniem allela 7/8 lub 8/8 lub haploidentycznego), niespokrewnionego dawcy z dopasowaniem allela 7/8 lub 8/8) lub źródło komórek macierzystych z krwi pępowinowej (co najmniej dopasowane 4/6)
  • Uczestnicy badania z odpowiedzią mniejszą niż CR lub pełną odpowiedzią z niepełną regeneracją hematopoetyczną (CRi) lub chorobą z wykrywalną minimalną chorobą resztkową (MRD)
  • Uczestnik badania ma uwolniony produkt z kriokonserwowanych komórek T do infuzji komórek T CAR około dnia 0
  • Uczestnikowi badania musi upłynąć co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki badanego środka
  • Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) >= 70
  • Udokumentowana, mierzalna lub możliwa do oceny choroba
  • Toksyczność niehematologiczna związana z wcześniejszą terapią musi albo powrócić do poziomu =< stopnia 2, wartości wyjściowej, albo zostać uznana za nieodwracalną
  • Uczestnicy badania mający potencjał rozrodczy muszą wyrazić zgodę na stosowanie i stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 8 tygodni po infuzji limfocytów T
  • Jeśli uczestnik badania przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, musi odstawić wszystkie leki immunosupresyjne z powodu GVHD przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji
  • Płuc: niewymagający dodatkowego tlenu ani wentylacji mechanicznej, nasycenie tlenem 90% lub więcej w powietrzu pokojowym
  • Układ sercowo-naczyniowy: niewymagający wspomagania presją, bez objawowych zaburzeń rytmu serca, bez ostrego zespołu wieńcowego lub niekontrolowanego nadciśnienia
  • Czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny (wartość bezwzględna) >= 50 ml/min lub kreatynina < 2,0 mg/dl lub < 2-krotność górnej granicy normy dla grupy wiekowej uczestnika badania
  • Czynność wątroby: odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako bilirubina całkowita = < 3,0 mg/dl
  • ALT i AST =< 5-krotność instytucjonalnych górnych granic normy
  • Neurologia: uczestnik badania bez klinicznie istotnej encefalopatii/nowych ubytków ogniskowych
  • Choroby zakaźne: brak klinicznych dowodów na niekontrolowany aktywny proces zakaźny

• KRYTERIA KWALIFIKACYJNE W MOMENCIE WLEWU GENETYCZNIE ZMODYFIKOWANYCH KOMÓREK T

  • Uczestnicy badania przeszli limfodeplecję
  • Płuc: niewymagający dodatkowego tlenu ani wentylacji mechanicznej, nasycenie tlenem 90% lub więcej w powietrzu pokojowym
  • Układ sercowo-naczyniowy: niewymagający wspomagania presją, bez objawowych zaburzeń rytmu serca, bez ostrego zespołu wieńcowego lub niekontrolowanego nadciśnienia
  • Czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny (wartość bezwzględna) >= 50 ml/min lub kreatynina < 2,0 mg/dl lub < 2-krotność górnej granicy normy dla grupy wiekowej uczestnika badania
  • Czynność wątroby: odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako bilirubina całkowita = < 3,0 mg/dl
  • ALT i AST =< 5-krotność instytucjonalnych górnych granic normy
  • Neurologia: uczestnik badania bez klinicznie istotnej encefalopatii/nowych ubytków ogniskowych
  • Choroby zakaźne: brak klinicznych dowodów na niekontrolowany aktywny proces zakaźny
  • Uczestnik badania musi odstawić wszystkie leki przeciwbiałaczkowe, z wyjątkiem schematów limfodeplecji, co najmniej 7 dni przed infuzją limfocytów T CAR

• KRYTERIA KWALIFIKUJĄCE SIĘ DO PODJĘCIA OPCJONALNEJ ABLCJI KOMÓREK T

  • Uczestnik badania ma >= 1% komórek CAR T we krwi obwodowej
  • Płuc: niewymagający dodatkowego tlenu ani wentylacji mechanicznej, nasycenie tlenem 90% lub więcej w powietrzu pokojowym
  • Układ sercowo-naczyniowy: niewymagający wspomagania presją, bez objawowych zaburzeń rytmu serca, bez ostrego zespołu wieńcowego lub niekontrolowanego nadciśnienia
  • Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy NIE zwiększyło się więcej niż 2,5-krotnie od wartości początkowej (w czasie badania przesiewowego)
  • Czynność wątroby: odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako bilirubina całkowita = < 3,0 mg/dl
  • AspAT =< 5 x GGN, ALT =< 5 x GGN
  • Neurologia: uczestnik badania bez klinicznie istotnej encefalopatii/nowych ubytków ogniskowych
  • Choroby zakaźne: brak klinicznych dowodów na niekontrolowany aktywny proces zakaźny

• KRYTERIA DAWCY ALLOGENICZNEGO DO POBRANIA Z AFEREZY:

  • Selekcja spokrewnionych dawców zostanie przeprowadzona zgodnie z kryteriami Wydziału Hematologii i Transplantacji Komórek Hematopoetycznych miasta Hope, a w przypadku niespokrewnionego dawcy z ośrodka transplantacyjnego, będzie zgodna ze standardami selekcji dawców Narodowego Programu Dawców Szpiku (NMDP); gdy zidentyfikowany zostanie potencjalnie uprawniony odbiorca niepowiązanego produktu dawcy z Centrum NMDP, odbiorca wypełni prośbę o przeniesienie wyszukiwania NMDP, aby umożliwić personelowi NMDP City of Hope (COH) skontaktowanie się z Centrum Koordynacyjnym NMDP, które z kolei skontaktuje się z poprzednie Centrum Darczyńców dawcy; wyszukiwanie będzie zgodne z Polityką NMDP dla kolejnych próśb o darowizny; wszelkie formularze uznane przez NMDP za właściwe i konieczne, w tym formularz wniosku o kolejną donację, receptę na terapeutyczne pobieranie komórek T i receptę na terapeutyczne pobieranie komórek macierzystych, zostaną złożone zgodnie z wymaganiami
  • W przypadku spokrewnionego dawcy: zidentyfikowany dawca musi być pierwotnym dawcą, którego komórki macierzyste zostały użyte do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych uczestnika badania (alloSCT)
  • Zarówno dla spokrewnionych, jak i niespokrewnionych dawców: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B dawcy musi być ujemny, a przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą być niereaktywne; w przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C konieczne będzie przeprowadzenie reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (PCR) i wynik powinien być ujemny

Kryteria wyłączenia:

• Uczestników badań z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną lub słabo kontrolowaną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca, źle kontrolowaną chorobą płuc lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania; takie sytuacje społeczne obejmują między innymi brak niezawodnych środków transportu na badania kontrolne, niemożność wygospodarowania czasu na wymagane wizyty w poradni ze względu na potrzeby zawodowe lub rodzinne lub brak niezawodnych sposobów komunikacji z zespołem badawczym w przypadku, gdy Uczestnik jest ciężko chory
• Uczestnicy badania, u których wykryto pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C na podstawie testów przeprowadzonych w ciągu 4 tygodni od włączenia
• Uczestnicy badania z obecnością innego aktywnego nowotworu. Kwalifikują się jednak uczestnicy badania z historią wcześniejszego nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia iw całkowitej remisji
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania

Wykluczenie specyficzne dla badania

• Niezrozumienie przez uczestnika badania podstawowych elementów protokołu i/lub ryzyka/korzyści wynikających z udziału w badaniu I fazy
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cetuksymabu

• Uzależnienie od kortykosteroidów:

  • Jeśli uczestnik jest poddawany leukaferezie: dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze sterydów - prednizon nie więcej niż 7,5 mg, hydrokortyzon mniej niż 12 mg/m^2/dobę

    • Jednak wszyscy uczestnicy muszą być w stanie zmniejszyć zapotrzebowanie na steroidy do nie więcej niż fizjologicznych dawek zastępczych przed rozpoczęciem limfodeplecji
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej
• Wykluczeni zostaną uczestnicy badania, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów monitorowania bezpieczeństwa badania