Immunothérapie par cellules T génétiquement modifiées dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire et de néoplasme à cellules dendritiques plasmocytoïdes blastiques persistant/récurrent

Critère d'intégration:

• ARM 1 - LAM : les patients de la recherche inscrits sont les patients atteints de LAM de novo CD123+ récidivante ou réfractaire, ou les participants à la salle d'opération secondaire qui présentent un risque élevé de récidive de la maladie mais seulement après discussion avec l'investigateur principal de l'étude (PI)

  • La LAM en rechute est définie comme les patients qui ont eu une première rémission complète (RC) avant de développer une maladie récurrente (augmentation des blastes dans la moelle osseuse)
  • La LAM réfractaire est définie comme les patients qui n'ont pas obtenu de première RC après 2 cycles de chimiothérapie d'induction ; pour les patients atteints de LAM évoluant à partir d'un syndrome myélodysplasique, ils doivent avoir terminé au moins un cycle de chimiothérapie d'induction
• ARM 2 - BPDCN : Participants à la recherche avec un diagnostic de BPDCN, selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) par hématopathologie, qui ont subi au moins 1 ligne de traitement systémique pour le BPDCN et qui ont une maladie persistante ou récurrente dans au moins un des éléments suivants sont éligibles : sang périphérique, moelle osseuse, ganglions lymphatiques, rate, lésions cutanées ou autres sites OU participant présentant un risque élevé de récidive de la maladie
• POUR LES DEUX BRAS D'ÉTUDE : les participants à la recherche doivent disposer d'échantillons de moelle osseuse et/ou de sang périphérique pour confirmer le diagnostic d'AML ou de BPDCN ; La positivité du CD123 doit être confirmée par cytométrie en flux ou immunohistochimie dans les 90 jours suivant l'entrée à l'étude ; la cytogénétique, la cytométrie en flux et les études moléculaires (telles que le statut de tyrosine kinase-3 [FLT-3] de type FMS) seront obtenues conformément à la pratique standard ; cependant, pour les participants à la recherche qui présentent un risque élevé de récidive, ils doivent disposer d'échantillons historiques de moelle osseuse et/ou de sang périphérique pour confirmer le diagnostic d'AML ou de BPDCN ; La positivité du CD123 doit être confirmée par cytométrie en flux ou immunohistochimie avant le début de la lymphodéplétion
• Score de statut de performance de Karnofsky >= 70
• Une espérance de vie >= 16 semaines au moment de l'inscription
• Les participants à la recherche pédiatrique doivent peser > 50 kg
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant les six mois suivant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à l'essai, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Clairance de la créatinine calculée (valeur absolue) >= 50 ml/minute ou créatinine < 2,0 mg/dl ou < 2 fois la limite supérieure de la normale pour le groupe d'âge du participant à la recherche
• Bilirubine sérique =< 3,0 mg/dL
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale
• Fraction d'éjection mesurée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) >= 50 %
• SEULS les participants à la recherche souffrant d'hypoxie avec une saturation en oxygène inférieure à 92 % doivent avoir une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ou un volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) > 45 % prévu

• La dernière dose de chimiothérapie ou de radiothérapie antérieure des participants à la recherche doit être >= 2 semaines avant la leucaphérèse

  * Remarque : le critère ci-dessus ne s'applique pas si le donneur du participant à la recherche subit une leucaphérèse

• Si un participant à la recherche a déjà subi une allogreffe de cellules souches, il doit arrêter tous les immunosuppresseurs pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) pendant au moins 2 semaines avant de subir une leucaphérèse

  * Remarque : le critère ci-dessus ne s'applique pas si le donneur du participant à la recherche subit une leucaphérèse

• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif

• Tous les participants à la recherche doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit ou un consentement approprié à l'âge pour les patients pédiatriques

  * Remarque : Pour les participants à la recherche qui ne parlent pas anglais, un formulaire de consentement abrégé peut être utilisé avec un interprète/traducteur certifié City of Hope (COH) pour procéder au dépistage et à la leucaphérèse, pendant que la demande de consentement complet traduit est traitée ; cependant, le participant à la recherche n'est autorisé à procéder à la lymphodéplétion et à la perfusion de lymphocytes T qu'après la signature du formulaire de consentement complet traduit

• ADMISSIBILITÉ À PROCÉDER AU COLLECTE DE CELLULES MONONUCLÉAIRES DU SANG PÉRIPHÉRIQUE (PMBC) :

  * Si le participant à la recherche subit une leucaphérèse :

  • Il / elle a un accès veineux acceptable tel qu'évalué par le centre d'aphérèse des donneurs ou si l'accès veineux n'était pas acceptable, un cathéter Hickman ou une ligne temporaire a été placé avant la leucaphérèse prévue
  • Il / elle a déjà subi une alloSCT, il doit y avoir au moins 2 semaines après avoir reçu la dernière dose de médicaments immunosuppresseurs pour subir une collecte de PBMC pour la fabrication de cellules T
  • Sa dernière dose de chimiothérapie, d'immunothérapie ou de radiothérapie antérieure date d'au moins 2 semaines après la collecte des PBMC

• ADMISSIBILITÉ À SUBIR UNE LYMPHODÉPLÉTION Remarque : les évaluations ne doivent pas être effectuées plus de 7 jours avant la lymphodéplétion

  • Participant à la recherche atteint d'une atteinte leucémique du système nerveux central (SNC) réfractaire à la chimiothérapie intrathécale et/ou à la radiothérapie cranio-spinale, mais traité efficacement jusqu'à la rémission complète (< 5 globules blancs[WBC]/mm^3 et pas de blaste dans le liquide céphalo-rachidien [ CSF]) est éligible pour procéder à une lymphodéplétion
  • Les participants à la recherche doivent avoir un donneur ou une source de cellules souches identifiée pour la greffe allogénique, soit un donneur apparenté (appariement d'allèles 7/8 ou 8/8 ou haplo-identique), un donneur non apparenté d'allèles 7/8 ou 8/8), ou une source de cellules souches de sang de cordon (au moins 4/6 appariés)
  • Participants à la recherche avec une réponse inférieure à une RC ou une réponse complète avec une récupération hématopoïétique incomplète (RCi) ou une maladie résiduelle minimale détectable (MRM) positive
  • Le participant à la recherche a un produit de lymphocytes T cryoconservés libéré pour la perfusion de lymphocytes T CAR le jour 0 environ
  • Le participant à la recherche doit attendre au moins 2 semaines avant d'avoir reçu la dernière dose d'agent expérimental
  • Statut de performance de Karnofsky (KPS) >= 70
  • Maladie mesurable ou évaluable documentée
  • La toxicité non hématologique liée à un traitement antérieur doit soit être revenue à =< grade 2, niveau de référence, soit être jugée irréversible
  • Les participants à la recherche en âge de procréer doivent accepter d'utiliser et d'utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement et pendant au moins 8 semaines après la perfusion de lymphocytes T
  • Si un participant à la recherche a déjà subi une allogreffe de cellules souches, il doit arrêter tous les immunosuppresseurs pour la GVHD pendant au moins 7 jours avant de commencer la lymphodéplétion
  • Pulmonaire : ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire ni de ventilation mécanique, saturation en oxygène de 90 % ou plus dans l'air ambiant
  • Cardiovasculaire : ne nécessitant pas d'appui presseur, pas d'arythmie cardiaque symptomatique, pas de syndrome coronarien aigu ou d'hypertension non contrôlée
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine calculée (valeur absolue) de >= 50 ml/minute ou créatinine < 2,0 mg/dl ou < 2 fois la limite supérieure de la normale pour le groupe d'âge du participant à la recherche
  • Fonction hépatique : fonction hépatique adéquate définie comme la bilirubine totale = < 3,0 mg/dl
  • ALT et AST =< 5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale
  • Neurologique : participant à la recherche sans encéphalopathie cliniquement significative/nouveaux déficits focaux
  • Maladies infectieuses : aucune preuve clinique de processus infectieux actif incontrôlé

• CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ AU MOMENT DE LA PERFUSION DE CELLULES T GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉES

  • Les participants à la recherche ont subi une lymphodéplétion
  • Pulmonaire : ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire ni de ventilation mécanique, saturation en oxygène de 90 % ou plus dans l'air ambiant
  • Cardiovasculaire : ne nécessitant pas d'appui presseur, pas d'arythmie cardiaque symptomatique, pas de syndrome coronarien aigu ou d'hypertension non contrôlée
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine calculée (valeur absolue) de >= 50 ml/minute ou créatinine < 2,0 mg/dl ou < 2 fois la limite supérieure de la normale pour le groupe d'âge du participant à la recherche
  • Fonction hépatique : fonction hépatique adéquate définie comme la bilirubine totale = < 3,0 mg/dl
  • ALT et AST =< 5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale
  • Neurologique : participant à la recherche sans encéphalopathie cliniquement significative/nouveaux déficits focaux
  • Maladies infectieuses : aucune preuve clinique de processus infectieux actif incontrôlé
  • Le participant à la recherche doit arrêter tous les médicaments anti-leucémiques, à l'exception des régimes lymphodéplétifs, au moins 7 jours avant la perfusion de cellules CAR T

• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À L'ABLATION OPTIONNELLE DES CELLULES T

  • Le participant à la recherche a> = 1% de cellules CAR T dans le sang périphérique
  • Pulmonaire : ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire ni de ventilation mécanique, saturation en oxygène de 90 % ou plus dans l'air ambiant
  • Cardiovasculaire : ne nécessitant pas d'appui presseur, pas d'arythmie cardiaque symptomatique, pas de syndrome coronarien aigu ou d'hypertension non contrôlée
  • Fonction rénale : la créatinine sérique n'a PAS augmenté de plus de 2,5 fois par rapport au départ (au moment du dépistage)
  • Fonction hépatique : fonction hépatique adéquate définie comme la bilirubine totale = < 3,0 mg/dl
  • AST =< 5 x LSN, ALT =< 5 x LSN
  • Neurologique : participant à la recherche sans encéphalopathie cliniquement significative/nouveaux déficits focaux
  • Maladies infectieuses : aucune preuve clinique de processus infectieux actif incontrôlé

• CRITÈRES DU DONNEUR ALLOGENIQUE POUR LE DON PAR APHERÈSE :

  • La sélection des donneurs apparentés sera effectuée conformément aux critères du département d'hématologie et de transplantation de cellules hématopoïétiques de City of Hope et, dans le cas d'un donneur non apparenté d'un centre de transplantation, se conformera aux normes de sélection des donneurs du programme national de donneurs de moelle osseuse (NMDP) ; lorsqu'un destinataire potentiellement éligible d'un produit de donneur non apparenté d'un centre NMDP est identifié, le destinataire remplira une demande de transfert de recherche NMDP pour permettre au personnel NMDP de City of Hope (COH) de contacter le centre de coordination NMDP, qui à son tour, contactera le l'ancien centre des donateurs du donneur ; la recherche suivra la politique du NMDP pour les demandes de don ultérieures ; tout formulaire jugé approprié et nécessaire par le NMDP, y compris le formulaire de demande de don ultérieur, l'ordonnance de prélèvement thérapeutique de cellules T et l'ordonnance de prélèvement thérapeutique de cellules souches, sera soumis au besoin
  • Dans le cas d'un donneur apparenté : Le donneur identifié doit être le donneur d'origine dont les cellules souches ont été utilisées pour l'allogreffe de cellules souches (alloSCT) du participant à la recherche.
  • Pour les donneurs apparentés et non apparentés : l'antigène de surface de l'hépatite B du donneur doit être négatif et l'anticorps de l'hépatite C doit être non réactif ; dans le cas d'un résultat positif d'anticorps anti-hépatite C, la réaction en chaîne par polymérase virale (PCR) du virus de l'hépatite C (VHC) devra être effectuée et les résultats doivent être négatifs

Critère d'exclusion:

• Participants à la recherche atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou mal contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire mal contrôlée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; ces situations sociales comprennent, mais sans s'y limiter, le manque de moyens de transport fiables pour le suivi, l'incapacité de prendre le temps pour les visites à la clinique requises en raison de besoins professionnels ou familiaux, ou le manque de moyens de communication fiables avec l'équipe de l'étude dans le cas où le le participant est gravement malade
• Participants à la recherche qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou qui ont une infection active à l'hépatite B ou C basée sur des tests effectués dans les 4 semaines suivant l'inscription
• Participants à la recherche avec la présence d'autres tumeurs malignes actives. Cependant, les participants à la recherche ayant des antécédents de malignité traités avec une intention curative et en rémission complète sont éligibles
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude

Exclusion spécifique à l'étude

• Incapacité du participant à la recherche à comprendre les éléments de base du protocole et/ou les risques/avantages de participer à cette étude de phase I
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cetuximab

• Dépendance aux corticoïdes :

  • Si le participant subit une leucaphérèse : des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes sont autorisées - prednisone pas plus de 7,5 mg, hydrocortisone moins de 12 mg/m^2/jour

    • Cependant, tous les participants doivent être en mesure de réduire les besoins en stéroïdes à des doses de remplacement physiologiques au maximum avant le début de la lymphodéplétion
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique
• Les participants à la recherche seront exclus, qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude