Genetisch gemodificeerde T-cel-immunotherapie bij de behandeling van patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie en aanhoudend/terugkerend blastisch plasmacytoïde dendritisch celneoplasma

Inclusiecriteria:

• ARM 1 - AML: Patiënten die deelnamen aan het onderzoek zijn patiënten met recidiverende of refractaire CD123+ AML de novo, of secundaire OK-deelnemers die een hoog risico lopen op terugkeer van de ziekte OPMERKING: CD123+ bifenotypische acute leukemie of CD123+ acute lymfoblastische leukemie (ALL) kan ook worden overwogen maar alleen na overleg met de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)

  • Recidiverende AML wordt gedefinieerd als patiënten die een eerste volledige remissie (CR) hadden voordat ze terugkerende ziekte ontwikkelden (verhoogde beenmergblasten)
  • Refractaire AML wordt gedefinieerd als patiënten die geen eerste CR hebben bereikt na 2 cycli van inductiechemotherapie; voor patiënten met AML die evolueren van myelodysplastisch syndroom, moeten ze ten minste één cyclus van inductiechemotherapie hebben voltooid
• ARM 2 - BPDCN: Onderzoeksdeelnemers met een diagnose van BPDCN, volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) door hematopathologie, die ten minste 1 lijn van systemische therapie voor BPDCN hebben ondergaan en die aanhoudende of terugkerende ziekte hebben in ten minste een van de volgende komen in aanmerking: perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren, milt, huidlaesies of andere plaatsen OF deelnemers die een hoog risico lopen op terugkeer van de ziekte
• VOOR BEIDE STUDIE-ARMEN: Onderzoeksdeelnemers moeten beenmerg- en/of perifere bloedmonsters beschikbaar hebben voor bevestiging van de diagnose van AML of BPDCN; CD123-positiviteit moet binnen 90 dagen na aanvang van het onderzoek worden bevestigd door middel van flowcytometrie of immunohistochemie; cytogenetica, flowcytometrie en moleculaire studies (zoals FMS-achtige tyrosinekinase-3 [FLT-3]-status) zullen worden verkregen volgens de standaardpraktijk; voor onderzoeksdeelnemers die een hoog risico op herhaling lopen, moeten ze historische beenmerg- en/of perifere bloedmonsters beschikbaar hebben voor bevestiging van de diagnose van AML of BPDCN; CD123-positiviteit moet worden bevestigd door flowcytometrie of immunohistochemie vóór aanvang van lymfodepletie
• Prestatiestatusscore Karnofsky >= 70
• Een levensverwachting >= 16 weken op moment van inschrijving
• Deelnemers aan pediatrisch onderzoek moeten > 50 kg wegen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende zes maanden na deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Berekende creatinineklaring (absolute waarde) van >= 50 ml/minuut of creatinine < 2,0 mg/dl of < 2 maal de bovengrens van normaal voor de leeftijdsgroep van de onderzoeksdeelnemer
• Serumbilirubine =< 3,0 mg/dL
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 5 keer de institutionele bovengrens van normaal
• Ejectiefractie gemeten door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA) >= 50%
• ALLEEN onderzoeksdeelnemers die hypoxie ervaren met een zuurstofverzadiging van minder dan 92% moeten diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLCO) of geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) > 45% voorspeld hebben

• De laatste dosis eerdere chemotherapie of bestraling van onderzoeksdeelnemers moet >= 2 weken vóór leukaferese zijn

  * Let op: bovenstaand criterium is niet van toepassing als de donor van de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat

• Als een onderzoeksdeelnemer eerder een allogene stamceltransplantatie heeft ondergaan, moet hij/zij gedurende ten minste 2 weken geen immunosuppressiva voor graft-versus-hostziekte (GVHD) gebruiken voordat hij/zij leukaferese ondergaat

  * Let op: bovenstaand criterium is niet van toepassing als de donor van de onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat

• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine

• Alle deelnemers aan het onderzoek moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming of toestemming voor pediatrische patiënten te ondertekenen die geschikt is voor hun leeftijd

  * Opmerking: voor onderzoeksdeelnemers die geen Engels spreken, kan een korte vorm van toestemming worden gebruikt met een door City of Hope (COH) gecertificeerde tolk/vertaler om door te gaan met screening en leukaferese, terwijl het verzoek om een ​​vertaalde volledige toestemming wordt verwerkt; de onderzoeksdeelnemer mag echter alleen doorgaan met lymfodepletie en T-celinfusie nadat het vertaalde volledige toestemmingsformulier is ondertekend

• IN AANMERKING KOMEN OM DOOR TE GAAN MET PERIFERE BLOOD MONONUCLEAR CELL (PMBC) COLLECTIE:

  * Als onderzoeksdeelnemer leukaferese ondergaat:

  • Hij/zij heeft een acceptabele veneuze toegang zoals beoordeeld door het Donor Apheresis Center of als veneuze toegang niet acceptabel was, werd een Hickman-katheter of tijdelijke lijn geplaatst voorafgaand aan geplande leukaferese
  • Hij/zij heeft eerder alloSCT ondergaan, het moet ten minste 2 weken duren voordat hij/zij de laatste dosis immunosuppressieve medicatie heeft gekregen om PBMC-verzameling voor T-celproductie te ondergaan
  • Zijn/haar laatste dosis eerdere chemotherapie, immunotherapie of bestraling is ten minste 2 weken verwijderd van de PBMC-afname

• IN AANMERKING KOMEN VOOR LYMFODEPLETIE Opmerking: evaluaties mogen niet later dan 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie worden uitgevoerd

  • Onderzoeksdeelnemer met leukemische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) die refractair is voor intrathecale chemotherapie en/of cranio-spinale bestraling, maar effectief is behandeld tot complete remissie (< 5 witte bloedcellen [WBC]/mm^3 en geen ontploffing in cerebrospinale vloeistof [ CSF]) komt in aanmerking om door te gaan met lymfodepletie
  • Onderzoeksdeelnemers moeten een donor of stamcelbron hebben die is geïdentificeerd voor allogene transplantatie, hetzij verwante (7/8 of 8/8 allel-matched of haplo-identiek), niet-gerelateerde 7/8 of 8/8 allel-match) donor of stamcelbron uit navelstrengbloed (bij lease 4/6 gematcht)
  • Onderzoeksdeelnemers met een respons kleiner dan een CR of volledige respons met onvolledig hematopoëtisch herstel (CRi) of detecteerbare minimale residuele ziekte (MRD) positieve ziekte
  • Onderzoeksdeelnemer heeft op ongeveer dag 0 een vrijgegeven gecryopreserveerd T-celproduct voor CAR T-celinfusie
  • De deelnemer aan het onderzoek moet ten minste 2 weken verwijderd zijn van het ontvangen van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Karnofsky-prestatiestatus (KPS) >= 70
  • Gedocumenteerde meetbare of evalueerbare ziekte
  • Niet-hematologische toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie moet zijn teruggekeerd naar =< graad 2, baseline, of als onomkeerbaar worden beschouwd
  • Onderzoeksdeelnemers met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om tijdens de behandeling en gedurende ten minste 8 weken na T-celinfusie een adequate anticonceptiemethode te gebruiken en te gebruiken
  • Als een onderzoeksdeelnemer eerder een allogene stamceltransplantatie heeft ondergaan, moet hij/zij gedurende ten minste 7 dagen geen immunosuppressiva voor GVHD gebruiken voordat lymfodepletie begint
  • Pulmonair: geen aanvullende zuurstof of mechanische ventilatie vereist, zuurstofverzadiging 90% of hoger op kamerlucht
  • Cardiovasculair: geen pressorondersteuning nodig, geen symptomatische hartritmestoornissen, geen acuut coronair syndroom of ongecontroleerde hypertensie
  • Nierfunctie: berekende creatinineklaring (absolute waarde) van >= 50 ml/minuut of creatinine < 2,0 mg/dl of < 2 maal de bovengrens van normaal voor de leeftijdsgroep van de onderzoeksdeelnemer
  • Leverfunctie: adequate leverfunctie gedefinieerd als totaal bilirubine =< 3,0 mg/dl
  • ALT en AST =< 5 keer de institutionele bovengrens van normaal
  • Neurologisch: onderzoeksdeelnemer zonder klinisch significante encefalopathie/nieuwe focale stoornissen
  • Infectieziekten: geen klinisch bewijs van een ongecontroleerd actief infectieus proces

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA OP HET MOMENT VAN INFUSIE VAN GENETISCH GEMODIFICEERDE T-CELLEN

  • Onderzoeksdeelnemers hebben lymfodepletie ondergaan
  • Pulmonair: geen aanvullende zuurstof of mechanische ventilatie vereist, zuurstofverzadiging 90% of hoger op kamerlucht
  • Cardiovasculair: geen pressorondersteuning nodig, geen symptomatische hartritmestoornissen, geen acuut coronair syndroom of ongecontroleerde hypertensie
  • Nierfunctie: berekende creatinineklaring (absolute waarde) van >= 50 ml/minuut of creatinine < 2,0 mg/dl of < 2 maal de bovengrens van normaal voor de leeftijdsgroep van de onderzoeksdeelnemer
  • Leverfunctie: adequate leverfunctie gedefinieerd als totaal bilirubine =< 3,0 mg/dl
  • ALT en AST =< 5 keer de institutionele bovengrens van normaal
  • Neurologisch: onderzoeksdeelnemer zonder klinisch significante encefalopathie/nieuwe focale stoornissen
  • Infectieziekten: geen klinisch bewijs van een ongecontroleerd actief infectieus proces
  • Onderzoeksdeelnemer moet van alle antileukemische medicijnen zijn, met uitzondering van de lymfodepletieregimes, ten minste 7 dagen voorafgaand aan CAR T-celinfusie

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA VOOR OPTIONELE T-CELLABLATIE

  • Onderzoeksdeelnemer heeft >= 1% CAR T-cellen in het perifere bloed
  • Pulmonair: geen aanvullende zuurstof of mechanische ventilatie vereist, zuurstofverzadiging 90% of hoger op kamerlucht
  • Cardiovasculair: geen pressorondersteuning nodig, geen symptomatische hartritmestoornissen, geen acuut coronair syndroom of ongecontroleerde hypertensie
  • Nierfunctie: serumcreatinine nam NIET meer dan 2,5 maal toe ten opzichte van baseline (op het moment van screening)
  • Leverfunctie: adequate leverfunctie gedefinieerd als totaal bilirubine =< 3,0 mg/dl
  • ASAT =< 5 x ULN, ALAT =< 5 x ULN
  • Neurologisch: onderzoeksdeelnemer zonder klinisch significante encefalopathie/nieuwe focale stoornissen
  • Infectieziekten: geen klinisch bewijs van een ongecontroleerd actief infectieus proces

• ALLOGENE DONORCRITERIA VOOR AFERESESCHERMING:

  • Selectie van verwante donoren zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de criteria voor hematologie en hematopoietische celtransplantatie van City of Hope en, in het geval van een niet-verwante donor uit een transplantatiecentrum, zal worden voldaan aan de normen voor donorselectie van het National Marrow Donor Program (NMDP); wanneer een mogelijk in aanmerking komende ontvanger van een niet-gerelateerd donorproduct van een NMDP-centrum wordt geïdentificeerd, zal de ontvanger een NMDP-zoekopdracht voor overdracht invullen zodat NMDP-personeel van City of Hope (COH) contact kan opnemen met het NMDP-coördinatiecentrum, dat op zijn beurt contact zal opnemen met de het donorcentrum van de donor; de zoekopdracht volgt het NMDP-beleid voor volgende donatieverzoeken; elk formulier dat passend en noodzakelijk wordt geacht door het NMDP, inclusief het aanvraagformulier voor latere donaties, het recept voor therapeutische T-celafname en het recept voor therapeutische stamcelafname, zal worden ingediend zoals vereist
  • In het geval van een verwante donor: de geïdentificeerde donor moet de oorspronkelijke donor zijn wiens stamcellen werden gebruikt voor de allogene stamceltransplantatie van de onderzoeksdeelnemer (alloSCT)
  • Voor zowel verwante als niet-verwante donoren: het hepatitis B-oppervlakteantigeen van de donor moet negatief zijn en het hepatitis C-antilichaam moet niet-reactief zijn; in het geval van een positief hepatitis C-antilichaamresultaat, moet de virale polymerasekettingreactie (PCR) van het hepatitis C-virus (HCV) worden uitgevoerd en moeten de resultaten negatief zijn

Uitsluitingscriteria:

• Onderzoeksdeelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve of slecht gecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, slecht gecontroleerde longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; Dergelijke sociale situaties omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het ontbreken van betrouwbaar vervoermiddel voor follow-up, het onvermogen om tijd vrij te maken voor de vereiste kliniekbezoeken vanwege werk- of gezinsbehoeften, of het ontbreken van betrouwbare manieren van communicatie met het onderzoeksteam in het geval dat de deelnemer is ernstig ziek
• Onderzoeksdeelnemers die positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of een actieve hepatitis B- of C-infectie hebben op basis van tests die binnen 4 weken na inschrijving zijn uitgevoerd
• Onderzoeksdeelnemers met aanwezigheid van andere actieve maligniteiten. Onderzoeksdeelnemers met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten die met curatieve intentie en in volledige remissie zijn behandeld, komen echter in aanmerking
• Zwangere en zogende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie

Studiespecifieke uitsluiting

• Onvermogen van onderzoeksdeelnemer om de basiselementen van het protocol en/of de risico's/voordelen van deelname aan deze fase I-studie te begrijpen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cetuximab

• Afhankelijkheid van corticosteroïden:

  • Als de deelnemer leukaferese ondergaat: fysiologische vervangende doses steroïden zijn toegestaan ​​- prednison niet meer dan 7,5 mg, hydrocortison minder dan 12 mg/m^2/dag

    • Alle deelnemers moeten echter in staat zijn om de behoefte aan steroïden te verminderen tot niet meer dan fysiologische vervangingsdoses voorafgaand aan de start van lymfodepletie
• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist
• Er worden onderzoeksdeelnemers uitgesloten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek