Geneticky modifikovaná imunoterapie T-buněk v léčbě pacientů s recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémií a perzistentním/rekurentním blastickým plazmocytoidním novotvarem dendritických buněk

Kritéria pro zařazení:

• ARM 1 – AML: Zařazení pacienti z výzkumu jsou pacienti s relabující nebo refrakterní CD123+ AML de novo nebo sekundární účastníci OR, kteří mají vysoké riziko recidivy onemocnění POZNÁMKA: Lze také zvážit CD123+ bifenotypovou akutní leukémii nebo CD123+ akutní lymfoblastickou leukémii (ALL). ale pouze po projednání s hlavním řešitelem studie (PI)

  • Relaps AML je definován jako pacienti, kteří měli první kompletní remisi (CR) před rozvojem rekurentního onemocnění (zvýšené blasty v kostní dřeni)
  • Refrakterní AML je definována jako pacienti, kteří nedosáhli první CR po 2 cyklech indukční chemoterapie; u pacientů s AML vyvíjející se z myelodysplastického syndromu by měli absolvovat alespoň jeden cyklus indukční chemoterapie
• ARM 2 – BPDCN: Účastníci výzkumu s diagnózou BPDCN, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) podle hematopatologie, kteří podstoupili alespoň 1 linii systémové léčby BPDCN a kteří mají přetrvávající nebo recidivující onemocnění alespoň v jednom z následujících jsou způsobilí: periferní krev, kostní dřeň, lymfatické uzliny, slezina, kožní léze nebo jiná místa NEBO účastníci, u kterých je vysoké riziko recidivy onemocnění
• PRO OBĚ RAME STUDIE: Účastníci výzkumu musí mít k dispozici vzorky kostní dřeně a/nebo periferní krve pro potvrzení diagnózy AML nebo BPDCN; Pozitivita CD123 musí být potvrzena buď průtokovou cytometrií, nebo imunohistochemií do 90 dnů od vstupu do studie; cytogenetika, průtoková cytometrie a molekulární studie (jako FMS-like tyrosinkinase-3 status [FLT-3]) budou získány podle standardní praxe; pro účastníky výzkumu, kteří mají vysoké riziko recidivy, však musí mít k dispozici historické vzorky kostní dřeně a/nebo periferní krve pro potvrzení diagnózy AML nebo BPDCN; Pozitivita CD123 musí být před začátkem lymfodeplece potvrzena buď průtokovou cytometrií, nebo imunohistochemií
• Karnofsky skóre stavu výkonu >= 70
• Očekávaná délka života >= 16 týdnů v době zápisu
• Účastníci pediatrického výzkumu musí vážit > 50 kg
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu šesti měsíců po trvání účasti ve studii; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Vypočtená clearance kreatininu (absolutní hodnota) >= 50 ml/min nebo kreatinin < 2,0 mg/dl nebo < 2násobek horní hranice normálu pro věkovou skupinu účastníka výzkumu
• Sérový bilirubin = < 3,0 mg/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 5násobek ústavní horní hranice normálu
• Ejekční frakce měřená echokardiogramem (ECHO) nebo multigated akvizičním skenem (MUGA) >= 50 %
• POUZE účastníci výzkumu, kteří trpí hypoxií se saturací kyslíku nižší než 92 %, musí mít difúzní kapacitu oxidu uhelnatého (DLCO) nebo objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) > 45 % předpokládané hodnoty

• Poslední dávka předchozí chemoterapie nebo ozařování účastníků výzkumu musí být >= 2 týdny před leukaferézou

  * Poznámka: výše uvedené kritérium neplatí, pokud dárce účastníka výzkumu podstupuje leukaferézu

• Pokud účastník výzkumu podstoupil předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk, musí před leukaferézou neužívat všechna imunosupresiva pro reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) alespoň 2 týdny.

  * Poznámka: výše uvedené kritérium neplatí, pokud dárce účastníka výzkumu podstupuje leukaferézu

• Negativní těhotenský test v séru nebo moči

• Všichni účastníci výzkumu musí mít schopnost porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas nebo souhlas s věkem pro dětské pacienty.

  * Poznámka: Pro účastníky výzkumu, kteří nemluví anglicky, lze použít krátký formulář souhlasu s certifikovaným tlumočníkem/překladatelem City of Hope (COH) k pokračování ve screeningu a leukaferéze, zatímco je zpracovávána žádost o přeložený úplný souhlas; účastník výzkumu však smí přistoupit k lymfodepleci a infuzi T buněk pouze po podepsání přeloženého formuláře plného souhlasu

• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT V ODBĚRU MONONUKLEÁRNÍCH BUNĚK PERIFERNÍ KRVE (PMBC):

  * Pokud účastník výzkumu podstupuje leukaferézu:

  • Má přijatelný žilní přístup podle posouzení Centra aferézy dárců, nebo pokud žilní přístup nebyl přijatelný, před plánovanou leukaferézou byl zaveden Hickmanův katétr nebo dočasná linka.
  • Podstoupil/a předchozí alloSCT, musí mu uplynout alespoň 2 týdny od podání poslední dávky imunosupresivních léků, aby mohl podstoupit odběr PBMC pro výrobu T buněk
  • Jeho/její poslední dávka předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo ozařování je nejméně 2 týdny od odběru PBMC

• ZPŮSOBILOST PODKLÁDAT LYMFODEPLECI Poznámka: Vyšetření by měla být provedena ne více než 7 dní před lymfodeplecí

  • Účastník výzkumu s leukemickým postižením centrálního nervového systému (CNS), které je odolné vůči intratekální chemoterapii a/nebo kranio-spinálnímu záření, ale účinně léčeno až do úplné remise (< 5 bílých krvinek [WBC]/mm^3 a žádný blast v mozkomíšním moku [ CSF]) je způsobilý pokračovat v lymfodepleci
  • Účastníci výzkumu musí mít dárce nebo zdroj kmenových buněk identifikovaný pro alogenní transplantaci, buď příbuzného (7/8 nebo 8/8 shoda alely nebo haploidentické), nepříbuzného dárce 7/8 nebo 8/8 alely, dárce nebo zdroj kmenových buněk z pupečníkové krve (při pronájmu 4/6 uzavřeno)
  • Účastníci výzkumu s odpovědí nižší než CR nebo úplnou odpovědí s neúplnou hematopoetickou obnovou (CRi) nebo detekovatelnou minimální reziduální chorobou (MRD) pozitivním onemocněním
  • Účastník výzkumu vydal kryokonzervovaný produkt T buněk pro infuzi CAR T buněk přibližně v den 0
  • Účastník výzkumu musí být alespoň 2 týdny od podání poslední dávky zkoumané látky
  • Stav výkonu podle Karnofského (KPS) >= 70
  • Dokumentované měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
  • Nehematologická toxicita související s předchozí léčbou se musí buď vrátit na =< stupeň 2, výchozí hodnota, nebo se musí považovat za nevratnou
  • Účastníci výzkumu s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním a používáním adekvátní metody antikoncepce během léčby a nejméně 8 týdnů po infuzi T buněk
  • Pokud účastník výzkumu podstoupil předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk, musí alespoň 7 dní před zahájením lymfodeplece vysadit všechna imunosupresiva pro GVHD
  • Plicní: nevyžaduje doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci, saturace kyslíkem 90 % nebo vyšší na vzduchu v místnosti
  • Kardiovaskulární: nevyžadující podporu tlaku, žádné symptomatické srdeční arytmie, žádný akutní koronární syndrom nebo nekontrolovaná hypertenze
  • Renální funkce: vypočtená clearance kreatininu (absolutní hodnota) >= 50 ml/min nebo kreatinin < 2,0 mg/dl nebo < 2násobek horní hranice normálu pro věkovou skupinu účastníka výzkumu
  • Funkce jater: adekvátní funkce jater definovaná jako celkový bilirubin = < 3,0 mg/dl
  • ALT a AST = < 5násobek ústavní horní hranice normálu
  • Neurologický: účastník výzkumu bez klinicky významné encefalopatie/nových fokálních deficitů
  • Infekční onemocnění: žádný klinický důkaz nekontrolovaného aktivního infekčního procesu

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI V DOBĚ INFUZE GENETICKY MODIFIKOVANÝCH T BUNĚK

  • Účastníci výzkumu prodělali lymfodepleci
  • Plicní: nevyžaduje doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci, saturace kyslíkem 90 % nebo vyšší na vzduchu v místnosti
  • Kardiovaskulární: nevyžadující podporu tlaku, žádné symptomatické srdeční arytmie, žádný akutní koronární syndrom nebo nekontrolovaná hypertenze
  • Renální funkce: vypočtená clearance kreatininu (absolutní hodnota) >= 50 ml/min nebo kreatinin < 2,0 mg/dl nebo < 2násobek horní hranice normálu pro věkovou skupinu účastníka výzkumu
  • Funkce jater: adekvátní funkce jater definovaná jako celkový bilirubin = < 3,0 mg/dl
  • ALT a AST = < 5násobek ústavní horní hranice normálu
  • Neurologický: účastník výzkumu bez klinicky významné encefalopatie/nových fokálních deficitů
  • Infekční onemocnění: žádný klinický důkaz nekontrolovaného aktivního infekčního procesu
  • Účastník výzkumu musí nejméně 7 dní před infuzí CAR T buněk vynechat všechna antileukemická léčiva, s výjimkou režimů pro odstranění lymfatických uzlin.

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PRO PODNIKÁNÍ VOLITELNÉ ABLACE T BUNĚK

  • Účastník výzkumu má >= 1 % CAR T buněk v periferní krvi
  • Plicní: nevyžaduje doplňkový kyslík nebo mechanickou ventilaci, saturace kyslíkem 90 % nebo vyšší na vzduchu v místnosti
  • Kardiovaskulární: nevyžadující podporu tlaku, žádné symptomatické srdeční arytmie, žádný akutní koronární syndrom nebo nekontrolovaná hypertenze
  • Funkce ledvin: sérový kreatinin se NEZVYŠIL více než 2,5krát oproti výchozí hodnotě (v době screeningu)
  • Funkce jater: adekvátní funkce jater definovaná jako celkový bilirubin = < 3,0 mg/dl
  • AST =< 5 x ULN, ALT =< 5 x ULN
  • Neurologický: účastník výzkumu bez klinicky významné encefalopatie/nových fokálních deficitů
  • Infekční onemocnění: žádný klinický důkaz nekontrolovaného aktivního infekčního procesu

• KRITÉRIA ALLOGENNÍHO DÁRCOVSTVÍ PRO DARCOVSTVÍ AFERÉZY:

  • Výběr souvisejícího dárce bude proveden v souladu s kritérii oddělení hematologie a transplantace hematopoetických buněk City of Hope a v případě nepříbuzného dárce z transplantačního centra bude v souladu se standardy výběru dárců Národního programu dárců dřeně (NMDP); když je identifikován potenciálně způsobilý příjemce nesouvisejícího dárcovského produktu z centra NMDP, příjemce vyplní žádost o převod vyhledávání NMDP, aby umožnil zaměstnancům NMDP City of Hope (COH) kontaktovat Koordinační centrum NMDP, které se obratem obrátí na dřívější dárcovské centrum; vyhledávání se bude řídit zásadami NMDP pro následné žádosti o dary; jakýkoli formulář, který NMDP považuje za vhodný a nezbytný, včetně formuláře žádosti o následný dar, předpisu terapeutického odběru T buněk a předpisu terapeutického odběru kmenových buněk, bude předložen podle potřeby
  • V případě příbuzného dárce: Identifikovaným dárcem musí být původní dárce, jehož kmenové buňky byly použity pro alogenní transplantaci kmenových buněk účastníka výzkumu (alloSCT)
  • Pro příbuzné i nepříbuzné dárce: Povrchový antigen hepatitidy B dárce musí být negativní a protilátka proti hepatitidě C musí být nereaktivní; v případě pozitivního výsledku protilátek proti hepatitidě C bude nutné provést virovou polymerázovou řetězovou reakci (PCR) viru hepatitidy C (HCV) a výsledky by měly být negativní

Kritéria vyloučení:

• Účastníci výzkumu s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale nejen probíhající nebo aktivní nebo špatně kontrolované infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, špatně kontrolovaného plicního onemocnění nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijních požadavků; takové sociální situace zahrnují, ale nejsou omezeny na nedostatek spolehlivých dopravních prostředků pro následnou kontrolu, neschopnost udělat si čas na požadované návštěvy kliniky z důvodu pracovních nebo rodinných potřeb nebo nedostatek spolehlivých způsobů komunikace se studijním týmem v případě, že účastník je vážně nemocný
• Účastníci výzkumu, kteří měli pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo mají aktivní infekci hepatitidou B nebo C na základě testování provedeného do 4 týdnů od zařazení
• Účastníci výzkumu s přítomností jiné aktivní malignity. Nicméně účastníci výzkumu s anamnézou předchozí malignity léčení s kurativním záměrem a v úplné remisi jsou způsobilí
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny

Vyloučení specifické pro studii

• Neschopnost účastníka výzkumu porozumět základním prvkům protokolu a/nebo rizikům/výhodám účasti v této fázi I studie
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cetuximab

• Závislost na kortikosteroidech:

  • Pokud účastník podstupuje leukaferézu: jsou povoleny fyziologické substituční dávky steroidů - prednison ne více než 7,5 mg, hydrokortison méně než 12 mg/m^2/den

    • Všichni účastníci však musí být schopni snížit potřebu steroidů na ne více než fyziologické náhradní dávky před začátkem lymfodeplece
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
• Budou vyloučeni účastníci výzkumu, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti