Палбоциклиб изетионат при лечении молодых пациентов с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными опухолями центральной нервной системы

Критерии включения:

• Пациенты с ретинобластомным белком (Rb1) с положительными рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными опухолями центральной нервной системы (ЦНС)
• Гистологически подтвержденные Rb1-положительные первичные рецидивирующие, прогрессирующие или рефрактерные опухоли центральной нервной системы; исключены пациенты с глиомами низкой степени злокачественности
• Опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином (предпочтительно от текущего рецидива), должна быть доступна для оценки статуса белка Rb1 до включения; только пациенты с рецидивирующей диффузной внутренней глиомой ствола головного мозга (DIPG) могут быть зачислены без необходимости наличия доступной опухолевой ткани для подтверждения статуса белка Rb1.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание (в 2-х измерениях) на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и/или позвоночника для оценки предварительных признаков ответа

• Площадь поверхности тела (ППТ):

  • Пациенты, получающие уровень дозы 1 (50 мг/м^2), должны иметь BSA >= 1,20 м^2.
  • Пациенты, получающие уровень дозы 2 (75 мг/м^2), должны иметь BSA >= 0,93 м^2.
  • Пациенты, получающие уровень дозы 3 (95 мг/м^2), должны иметь BSA >= 0,70 м^2.
• Пациенты должны пройти не более 2 предшествующих схем химиотерапии и/или очаговой лучевой терапии по поводу опухоли головного мозга и полностью оправиться от острой токсичности, связанной с лечением, от всех предшествующих терапий до включения в это исследование; для тех острых исходных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, пациенты должны соответствовать критериям функции органов
• Химиотерапия: пациенты должны получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три (3) недели до включения в исследование или не менее чем за шесть (6) недель для тех, кто получает нитрозомочевину.
• Биологическая терапия: пациенты должны были получить последнюю дозу биологического агента >= 7 дней до включения в исследование; в случае, если пациент получил другой биологический агент и у него развилась миелосупрессия >= 2 степени, то до включения в исследование должно пройти не менее трех (3) недель; если исследуемый или биологический агент имеет длительный период полувыведения, то требуется интервал не менее трех (3) недель.

• Лучевая терапия: пациенты должны были пройти последнюю фракцию:

  * Фокальное облучение > 2 недель до регистрации

• Кортикостероиды: пациенты, получающие дексаметазон или другие кортикостероиды, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до включения в исследование; рекомендуется, чтобы пациенты полностью отказались от стероидной терапии или получали наименьшую дозу, которая будет контролировать их неврологические симптомы.
• Факторы роста: прием всех колониеобразующих факторов роста был прекращен как минимум за одну неделю до включения в исследование (филграстим, сарграмостим и эритропоэтин); для пациентов, принимающих факторы роста длительного действия, интервал должен составлять две недели.
• Пациенты со стабильным неврологическим дефицитом в течение как минимум одной недели до регистрации
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы
• Шкала успеваемости Карновски (KPS для детей старше 16 лет) или оценка успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение двух недель после зачисления, должна быть >= 60
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 независимо от переливания (отсутствие переливания тромбоцитов за неделю до включения)
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = <1,5 раза выше верхней границы институциональной нормы (ВГН) для данного возраста
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы для возраста
• Сывороточный альбумин >= 3 г/дл

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • от 1 до < 2 лет: 0,6 (мужчины), 0,6 (девочки)
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины), 0,8 (женщины)
  • от 6 до < 10 лет: 1 (мужчина), 1 (девочка)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины), 1,2 (девочки)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)
• Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность на момент зачисления.
• Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью во время лечения в рамках этого исследования.
• Пациент и/или опекун могут понять и готовы подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или выраженная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которое может повлиять на процедуры или результаты исследования.
• Пациенты с глиомами низкой степени злокачественности и Rb1-отрицательными опухолями.

• Пациенты, получившие любое из следующего:

  • > 2 схемы химиотерапии
  • Миелоабляционная химиотерапия со спасением стволовых клеток
  • Краниоспинальное облучение
• Пациенты со скорректированным интервалом QT (QTc) > 450 мс или пациенты, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QTc
• Предшествующее лечение ингибитором CDK
• Пациенты, получающие препараты, которые являются сильными индукторами или ингибиторами цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4)
• Пациенты, получающие любую другую исследуемую терапию
• Пациенты, которым требуются фермент-индуцирующие антиконвульсанты для контроля судорог.
• Пациенты с катарактой при офтальмологическом обследовании