Комбинированная химиотерапия и трансплантация донорских стволовых клеток с последующей поддерживающей терапией цитратом иксазомиба при лечении пациентов с рецидивом множественной миеломы высокого риска

Критерии включения:

• Рецидив множественной миеломы у пациентов, ранее получавших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-HCT), бортезомиб и иммуномодулирующий агент, И по крайней мере с одним из следующих критериев высокого риска

  • Множественная миелома высокого риска, определяемая с помощью цитогенетической или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) обнаружения любого одного или нескольких из следующего:

    • Удаление 17p
    • Транслокация t(4;14)
    • Транслокация t(14;16)
    • Транслокация t(14;20)
    • Увеличение хромосомы 1q
    • Делеция хромосомы 1p
    • Делеция 13q при обычном кариотипировании (только FISH неприемлема)
    • гипоплоидия
  • Профилирование экспрессии генов высокого риска (GEP) во время рецидива
  • Бета-2 (В2) микроглобулин > 5,5 мг
  • Плазмобластная морфология (> 2%)
  • Рецидив плазмоклеточного лейкоза
• Химиочувствительные заболевания; пациенты с рецидивом плазмоклеточного лейкоза могут получать системную терапию, включая аутологичный трансплантат, но это не обязательно; пациенты с рецидивом множественной миеломы (ММ) должны пройти предшествующую системную терапию, включая аутологичную трансплантацию; пациент должен находиться как минимум в PR на момент трансплантации; допускается ранний рецидив полного ответа
• Поддающееся измерению заболевание во время рецидива, определяемое как пик моноклонального иммуноглобулина при электрофорезе сыворотки >= 1 г/дл (иммуноглобулин [IG]G) или >= 0,5 г/дл (IGA) и/или пик моноклонального иммуноглобулина в моче >= 200 мг/24 часа и/или уровень вовлеченных свободных легких цепей (СЛЦ) >= 10 мг/дл и соотношение СЛЦ в сыворотке ненормальное
• Несекретирующие должны иметь измеримое заболевание, такое как плазмоцитомы или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), авидные литические поражения или плазмоцитоз костного мозга> = 30% во время рецидива, чтобы соответствовать требованиям.
• У пациента должен быть доступный родной брат или совместимый неродственный донор с совпадением человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) не менее 7/8.
• Креатинин = < 2,0 мг/дл
• Фракция выброса >= 45%
• Диффузионная способность легких по угарному газу (DLCO) >= 50%
• Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) >= 50% от должного
• Будут включены как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Готовность использовать адекватную контрацепцию в течение всего времени исследования и в течение 90 дней после последней терапии

• Пациенты женского пола должны соответствовать одному из следующих требований:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильный, ИЛИ

  • Если они детородного возраста:

    • Согласитесь применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, И
    • Должны также соблюдать рекомендации любой программы профилактики беременности, связанной с лечением, если это применимо, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Должны также соблюдать рекомендации любой программы профилактики беременности, связанной с лечением, если это применимо, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• ДОНОР: HLA-генотипически идентичный брат или сестра, соответствующий родственник

• ДОНОР: HLA-совместимый неродственный донор в соответствии со стандартными критериями HLA-совместимости:

  • Совпадение аллелей HLA-A, -B, -C и -DRB1 путем типирования с высоким разрешением
  • Допускается несоответствие только одного аллеля для HLA-A, B или C, как определено типированием с высоким разрешением.

Критерий исключения:

• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Синдром POEMS (дискразия плазматических клеток с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком [белком] и изменениями кожи)
• Билирубин > 1,5 х верхней границы нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 x верхняя граница нормы
• Пациенты с болевой периферической невропатией >= степени III или степени II (Национальный институт рака [NCI] Общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v.] 4.03 критериев)
• Прием стероидов > эквивалента 10 мг преднизолона в день по поводу других заболеваний, например, астмы, системной красной волчанки, ревматоидного артрита
• Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до включения в исследование
• Текущая или активная системная инфекция, активная инфекция вируса гепатита В или С или известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемые сердечные аритмии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Второе злокачественное новообразование, требующее одновременного лечения, или негематологические злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи); рак, леченный с лечебной целью менее 5 лет назад, не допускается, если это не одобрено руководителем протокола; рак, леченный с лечебной целью более 5 лет назад, разрешен
• Другое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
• Лучевая терапия в течение 14 дней до зачисления; если пораженное поле ограничено одним участком, 7 дней будет считаться достаточным интервалом между лечением и введением иксазомиба.
• Системное лечение в течение 14 дней до первой дозы иксазомиба сильными ингибиторами CYP3A (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или использование гинкго двулопастного или зверобоя
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечная процедура, которые могут повлиять на пероральную абсорбцию или переносимость иксазомиба, включая затруднение глотания
• Пациентки женского пола, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга.
• Неспособность полностью восстановиться (т. е. токсичность =< степени 1) от обратимых эффектов предшествующей химиотерапии.
• Серьезная операция в течение 14 дней до регистрации
• Вовлечение центральной нервной системы
• Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми препаратами, не включенными в это исследование, в течение 21 дня с начала этого исследования и на протяжении всего периода исследования.
• ДОНОР: идентичный близнец
• ДОНОР: Доноры не желают жертвовать PBSC
• ДОНОР: Беременность
• ДОНОР: ВИЧ-инфекция
• ДОНОР: невозможность обеспечить адекватный венозный доступ
• ДОНОР: известная аллергия на филграстим (G-CSF)
• ДОНОР: Текущее серьезное системное заболевание
• ДОНОР: Несоответствие институциональным критериям для донорства стволовых клеток
• ДОНОР: пары пациента и донора не должны быть гомозиготными по несовпадающему аллелю.