Quimioterapia combinada e transplante de células-tronco de doadores seguidos por terapia de manutenção com citrato de ixazomibe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo de alto risco recidivante

Critério de inclusão:

• Mieloma múltiplo recidivado em pacientes que foram tratados anteriormente com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (auto-HCT), bortezomibe e um agente imunomodulador, E com pelo menos um dos seguintes critérios de alto risco

  • Mieloma múltiplo de alto risco definido por detecção citogenética ou de hibridização in situ fluorescente (FISH) de qualquer um ou mais dos seguintes:

    • Exclusão 17p
    • Translocação t(4;14)
    • Translocação t(14;16)
    • Translocação t(14;20)
    • Ganho do cromossomo 1q
    • Deleção do cromossomo 1p
    • Deleção 13q por cariótipo convencional (somente FISH não é aceitável)
    • Hipodiploidia
  • Perfil de expressão gênica de alto risco (GEP) no momento da recaída
  • Beta-2 (B2) microglobulina > 5,5 mg
  • Morfologia plasmablástica (> 2%)
  • Leucemia de células plasmáticas recidivante
• doença quimio-sensível; pacientes com recidiva de leucemia de células plasmáticas podem ter recebido terapia sistêmica, incluindo um transplante autólogo, mas não é necessário; pacientes com mieloma múltiplo recidivado (MM) devem ter recebido terapia sistêmica prévia, incluindo um transplante autólogo; o paciente deve estar em pelo menos um PR no momento do transplante; recaída precoce da resposta completa será permitida
• Doença mensurável no momento da recaída, definida como um pico de imunoglobulina monoclonal na eletroforese sérica de >= 1 gm/dL (imunoglobulina [IG]G) ou >= 0,5 gm/dL (IGA) e/ou pico de imunoglobulina monoclonal na urina de > 200 mg/24 horas e/ou nível de cadeia leve livre (FLC) envolvido >= 10 mg/dl e a taxa de FLC sérica é anormal
• Os não-secretores devem ter doença mensurável, como plasmocitomas, ou tomografia por emissão de pósitrons (PET), lesões líticas ávidas ou plasmocitose da medula óssea >= 30% no momento da recaída para serem elegíveis
• O paciente deve ter um irmão disponível ou um doador não aparentado compatível com pelo menos 7/8 de antígeno leucocitário humano (HLA) compatível
• Creatinina = < 2,0 mg/dL
• Fração de ejeção >= 45%
• Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) >= 50%
• Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1)/capacidade vital forçada (CVF) >= 50% do previsto
• Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos serão incluídos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Disposto a usar contracepção adequada durante o período do estudo e por 90 dias após a última terapia

• Pacientes do sexo feminino devem atender a um dos seguintes:

  • Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • Cirurgicamente estéril, OU

  • Se tiverem potencial para engravidar:

    • Concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, E
    • Também deve aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, OU
    • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Também deve aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• DOADOR: irmão HLA genotipicamente idêntico, parente compatível

• DOADOR: doador não aparentado compatível com HLA de acordo com os critérios de correspondência de HLA da prática padrão:

  • Alelos HLA-A, -B, -C e -DRB1 combinados por digitação de alta resolução
  • Apenas uma única disparidade de alelo será permitida para HLA-A, B ou C, conforme definido pela digitação de alta resolução

Critério de exclusão:

• Transplante alogênico anterior de células-tronco
• Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal [proteína] e alterações cutâneas)
• Bilirrubina > 1,5 x o limite superior do normal
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 x o limite superior do normal
• Pacientes com >= grau III ou grau II com dor neuropatia periférica (critérios do National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v.] 4.03)
• Receber esteróides > o equivalente a 10 mg de prednisona diariamente para outras condições médicas, por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide
• Infecção que requer antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo
• Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido
• Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• Segunda malignidade que requer tratamento concomitante ou aquelas com malignidades não hematológicas (exceto cânceres de pele não melanoma); câncer tratado com intenção curativa < 5 anos antes não será permitido, a menos que aprovado pelo presidente do protocolo; câncer tratado com intenção curativa > 5 anos antes é permitido
• Outra doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente
• Radioterapia até 14 dias antes da inscrição; se o campo envolvido for limitado a um único local, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do ixazomibe
• Tratamento sistêmico, até 14 dias antes da primeira dose de ixazomibe, com fortes inibidores de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou fortes indutores de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) , ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de ixazomibe, incluindo dificuldade para engolir
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem
• Falha na recuperação total (ou seja, =< toxicidade de grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição
• Envolvimento do sistema nervoso central
• Participação em outros estudos de tratamento clínico, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 21 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo
• DOADOR: Gêmeo idêntico
• DOADOR: Doadores que não desejam doar PBSC
• DOADOR: Gravidez
• DOADOR: Infecção pelo HIV
• DOADOR: Incapacidade de obter acesso venoso adequado
• DOADOR: Alergia conhecida ao filgrastim (G-CSF)
• DOADOR: Doença sistêmica grave atual
• DOADOR: Descumprimento dos critérios institucionais para doação de células-tronco
• DOADOR: Os pares de paciente e doador não devem ser homozigotos no alelo incompatível