Chemioterapia skojarzona i przeszczep komórek macierzystych dawcy, a następnie leczenie podtrzymujące cytrynianem iksazomibu w leczeniu pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Nawrotowy szpiczak mnogi u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni autologicznym przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (auto-HCT), bortezomibem i lekiem immunomodulującym ORAZ z co najmniej jednym z następujących kryteriów wysokiego ryzyka

  • Szpiczak mnogi wysokiego ryzyka określony przez wykrycie cytogenetyczne lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) jednego lub więcej z poniższych:

    • usunięcie 17p
    • Translokacja t(4;14)
    • Translokacja t(14;16)
    • Translokacja t(14;20)
    • Wzmocnienie chromosomu 1q
    • Delecja chromosomu 1p
    • Delecja 13q przez konwencjonalne kariotypowanie (tylko FISH niedopuszczalne)
    • hipodiploidalność
  • Profilowanie ekspresji genów wysokiego ryzyka (GEP) w czasie nawrotu
  • Beta-2 (B2) mikroglobulina > 5,5 mg
  • Morfologia plazmablastyczna (> 2%)
  • Nawrotowa białaczka plazmocytowa
• Choroba wrażliwa na chemioterapię; pacjenci z nawrotową białaczką plazmocytową mogli otrzymać leczenie systemowe, w tym autologiczny przeszczep, ale nie jest to wymagane; pacjenci z nawracającym szpiczakiem mnogim (MM) musieli otrzymać wcześniejszą terapię ogólnoustrojową, w tym autologiczny przeszczep; pacjent musi znajdować się co najmniej w PR w czasie przeszczepu; dozwolony będzie wczesny nawrót z całkowitej odpowiedzi
• Mierzalna choroba w czasie nawrotu, zdefiniowana jako skok immunoglobulin monoklonalnych w elektroforezie w surowicy >= 1 g/dl (immunoglobulina [IG]G) lub >= 0,5 gm/dl (IGA) i/lub skok immunoglobulin monoklonalnych w moczu > 200 mg/24 godziny i/lub poziom wolnych łańcuchów lekkich (FLC) >= 10 mg/dl, a współczynnik FLC w surowicy jest nieprawidłowy
• Osoby niewydzielające muszą mieć mierzalną chorobę, taką jak plazmocytomy lub pozytronowa tomografia emisyjna (PET), zapalne zmiany lityczne lub plazmocytoza szpiku kostnego >= 30% w momencie nawrotu, aby kwalifikować się
• Pacjent musi mieć dostępnego rodzeństwa lub dopasowanego niespokrewnionego dawcę z dopasowaniem co najmniej 7/8 ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)
• Kreatynina =< 2,0 mg/dl
• Frakcja wyrzutowa >= 45%
• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) >= 50%
• Natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1)/natężona pojemność życiowa (FVC) >= 50% wartości należnej
• Uwzględnieni zostaną zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przedstawiciele wszystkich ras i grup etnicznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Gotowość do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas trwania badania i przez 90 dni po ostatniej terapii

• Pacjentki muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

  • Postmenopauza przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Chirurgicznie sterylny, LUB

  • Jeśli są w wieku rozrodczym:

    • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku ORAZ
    • Musi również przestrzegać wytycznych programu zapobiegania ciąży związanego z leczeniem, jeśli ma to zastosowanie, LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

  • Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Musi również przestrzegać wytycznych programu zapobiegania ciąży związanego z leczeniem, jeśli ma to zastosowanie, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• DAWCA: Genotypowo identyczne rodzeństwo z dopasowanym krewnym

• DAWCA: Niespokrewniony dawca dopasowany pod względem HLA zgodnie ze standardową praktyką Kryteria dopasowania HLA:

  • Dopasowano allele HLA-A, -B, -C i -DRB1 za pomocą pisania w wysokiej rozdzielczości
  • Dozwolona będzie tylko pojedyncza rozbieżność alleli dla HLA-A, B lub C, jak zdefiniowano przez typowanie w wysokiej rozdzielczości

Kryteria wyłączenia:

• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Zespół POEMS (dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkami monoklonalnymi [białko] i zmianami skórnymi)
• Bilirubina > 1,5 x górna granica normy
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 x górna granica normy
• Pacjenci z >= stopnia III lub stopnia II z bólową neuropatią obwodową (Kryteria National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v.] 4.03)
• Przyjmowanie sterydów > równowartość 10 mg prednizonu dziennie w przypadku innych schorzeń, np. astmy, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów
• Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
• Trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
• Dowody na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• drugi nowotwór wymagający jednoczesnego leczenia lub z nowotworami niehematologicznymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry); rak leczony z zamiarem wyleczenia < 5 lat wcześniej nie będzie dozwolony, chyba że zostanie zatwierdzony przez przewodniczącego protokołu; rak leczony z zamiarem wyleczenia > 5 lat wcześniej jest dozwolony
• Inna poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka
• Radioterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem; jeśli zajęte pole jest ograniczone do jednego miejsca, 7 dni uważa się za wystarczający odstęp między leczeniem a podaniem iksazomibu
• Leczenie ogólnoustrojowe, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką iksazomibu, silnymi inhibitorami CYP3A (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie Ginkgo biloba lub dziurawca
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg w obrębie przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie lub tolerancję iksazomibu po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu
• Pacjentki karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego
• Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność =< stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
• Udział w innych badaniach klinicznych dotyczących leczenia, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania
• DAWCA: Identyczny bliźniak
• DONOR: Darczyńcy, którzy nie chcą przekazać PBSC
• DAWCA: Ciąża
• DAWCA: Zakażenie wirusem HIV
• Dawca: Niemożność uzyskania odpowiedniego dostępu żylnego
• DAWCA: znana alergia na filgrastym (G-CSF)
• DAWCA: Obecna poważna choroba ogólnoustrojowa
• DAWCA: Niespełnienie instytucjonalnych kryteriów dawstwa komórek macierzystych
• DAWCY: Pary pacjentów i dawców nie mogą być homozygotami pod względem niedopasowanych alleli