Combinazione di chemioterapia e trapianto di cellule staminali da donatore seguito da terapia di mantenimento con citrato di ixazomib nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Mieloma multiplo recidivato in pazienti che sono stati trattati in precedenza con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (auto-HCT), bortezomib e un agente immunomodulatore E con almeno uno dei seguenti criteri di alto rischio

  • Mieloma multiplo ad alto rischio definito dal rilevamento citogenetico o di ibridazione in situ fluorescente (FISH) di uno o più dei seguenti:

    • Cancellazione 17p
    • Traslocazione t(4;14)
    • Traslocazione t(14;16)
    • Traslocazione t(14;20)
    • Guadagno del cromosoma 1q
    • Delezione del cromosoma 1p
    • Delezione 13q mediante cariotipo convenzionale (solo FISH non accettabile)
    • Ipodiploidia
  • Profilo di espressione genica ad alto rischio (GEP) al momento della ricaduta
  • Beta-2 (B2) microglobulina > 5,5 mg
  • Morfologia plasmablastica (> 2%)
  • Leucemia plasmacellulare recidivante
• malattia chemiosensibile; i pazienti con leucemia plasmacellulare recidivante possono aver ricevuto una terapia sistemica compreso un trapianto autologo, ma non è necessario; i pazienti con mieloma multiplo (MM) recidivato devono aver ricevuto una precedente terapia sistemica, compreso un trapianto autologo; il paziente deve trovarsi almeno in PR al momento del trapianto; sarà consentita una ricaduta precoce dalla risposta completa
• Malattia misurabile al momento della recidiva, definita come un picco di immunoglobulina monoclonale all'elettroforesi sierica di >= 1 gm/dL (immunoglobulina [IG]G) o >= 0,5 gm/dL (IGA) e/o un picco di immunoglobulina monoclonale nelle urine di > 200 mg/24 ore e/o livello di catene leggere libere (FLC) coinvolte >= 10 mg/dl e il rapporto FLC sierico è anormale
• I non secretori devono avere malattie misurabili come plasmocitomi o lesioni litiche avide con tomografia a emissione di positroni (PET) o plasmacitosi del midollo osseo >= 30% al momento della recidiva per essere idonei
• Il paziente deve avere un fratello disponibile o un donatore non imparentato compatibile con una corrispondenza di almeno 7/8 dell'antigene leucocitario umano (HLA)
• Creatinina =< 2,0 mg/dL
• Frazione di eiezione >= 45%
• Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >= 50%
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) >= 50% del predetto
• Saranno inclusi sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Disponibilità a utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima terapia

• Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

  • Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Chirurgicamente sterile, OR

  • Se sono in età fertile:

    • Accetta di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, E
    • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• DONATORE: parente compatibile HLA genotipicamente identico

• DONATORE: donatore non consanguineo HLA compatibile secondo i criteri di corrispondenza HLA della pratica standard:

  • Alleli HLA-A, -B, -C e -DRB1 abbinati mediante tipizzazione ad alta risoluzione
  • Sarà consentita una sola disparità allelica per HLA-A, B o C come definito dalla tipizzazione ad alta risoluzione

Criteri di esclusione:

• Pregresso trapianto di cellule staminali allogeniche
• Sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale [proteina] e alterazioni cutanee)
• Bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma
• Pazienti con >= grado III o grado II con neuropatia periferica dolorosa (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v.] 4.03 criteri)
• Ricezione di steroidi > l'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno per altre condizioni mediche, ad esempio asma, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Secondo tumore maligno che richiede un trattamento concomitante o quelli con tumori maligni non ematologici (ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma); il cancro trattato con intento curativo <5 anni prima non sarà consentito se non approvato dal presidente del protocollo; è consentito il cancro trattato con intento curativo > 5 anni prima
• Altre gravi malattie mediche o psichiatriche che potrebbero potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento; se il campo interessato è limitato a un singolo sito, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione dell'ixazomib
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di ixazomib, con forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) , o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib inclusa la difficoltà a deglutire
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening
• Mancato recupero completo (cioè =< tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Partecipazione ad altri studi di trattamento clinico, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 21 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio
• DONATORE: gemello identico
• DONATORE: Donatori che non vogliono donare PBSC
• DONATORE: Gravidanza
• DONATORE: Infezione da HIV
• DONATORE: Incapacità di ottenere un adeguato accesso venoso
• DONATORE: Allergia nota al filgrastim (G-CSF)
• DONATORE: attuale grave malattia sistemica
• DONATORE: mancato rispetto dei criteri istituzionali per la donazione di cellule staminali
• DONATORE: le coppie paziente e donatore non devono essere omozigoti per allele non corrispondente