Quimioterapia combinada y trasplante de células madre de donante seguido de terapia de mantenimiento con citrato de ixazomib en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo recidivante

Criterios de inclusión:

• Mieloma múltiple recidivante en pacientes que han sido tratados previamente con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HCT), bortezomib y un agente inmunomodulador, Y con al menos uno de los siguientes criterios de alto riesgo

  • Mieloma múltiple de alto riesgo definido por la detección citogenética o por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de uno o más de los siguientes:

    • Eliminación 17p
    • Translocación t(4;14)
    • Translocación t(14;16)
    • Translocación t(14;20)
    • Ganancia cromosómica 1q
    • Eliminación del cromosoma 1p
    • Deleción 13q por cariotipo convencional (solo FISH no aceptable)
    • hipodiploidia
  • Perfil de expresión génica de alto riesgo (GEP) en el momento de la recaída
  • Beta-2 (B2) microglobulina > 5,5 mg
  • Morfología plasmablástica (> 2%)
  • Leucemia de células plasmáticas en recaída
• enfermedad quimiosensible; los pacientes con leucemia de células plasmáticas en recaída pueden haber recibido terapia sistémica, incluido un trasplante autólogo, pero no es obligatorio; los pacientes con mieloma múltiple (MM) recidivante deben haber recibido tratamiento sistémico previo, incluido un trasplante autólogo; el paciente debe estar en al menos un PR en el momento del trasplante; se permitirá la recaída temprana de la respuesta completa
• Enfermedad medible en el momento de la recaída, definida como un pico de inmunoglobulina monoclonal en electroforesis sérica de >= 1 g/dl (inmunoglobulina [IG]G) o >= 0,5 g/dl (IGA) y/o pico de inmunoglobulina monoclonal en orina de > 200 mg/24 horas y/o nivel de cadena ligera libre (FLC) >= 10 mg/dl y la relación de FLC en suero es anormal
• Los no secretores deben tener una enfermedad medible, como plasmocitomas o tomografía por emisión de positrones (PET), lesiones líticas ávidas o plasmocitosis de la médula ósea >= 30 % en el momento de la recaída para ser elegibles.
• El paciente debe tener un hermano disponible o un donante no emparentado compatible con al menos 7/8 de antígeno leucocitario humano (HLA) compatible.
• Creatinina =< 2,0 mg/dL
• Fracción de eyección >= 45%
• Capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) >= 50%
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) >= 50 % previsto
• Se incluirán tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Disposición a usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tiempo que dure el estudio y durante los 90 días posteriores a la última terapia

• Las pacientes mujeres deben cumplir con uno de los siguientes:

  • Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • quirúrgicamente estéril, O

  • Si están en edad fértil:

    • Aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, Y
    • También debe cumplir con las pautas de cualquier programa de prevención de embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, O
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

• Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • También debe cumplir con las pautas de cualquier programa de prevención de embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• DONANTE: pariente compatible con HLA genotípicamente idéntico

• DONANTE: donante no emparentado compatible con HLA de acuerdo con los criterios de compatibilidad de HLA de práctica estándar:

  • Alelos HLA-A, -B, -C y -DRB1 coincidentes mediante tipificación de alta resolución
  • Solo se permitirá una disparidad de un solo alelo para HLA-A, B o C según lo definido por la tipificación de alta resolución

Criterio de exclusión:

• Trasplante alogénico previo de células madre
• Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal [proteína] y cambios en la piel)
• Bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de lo normal
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Pacientes con >= grado III o grado II con dolor neuropatía periférica (criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión [v.] 4.03 del Instituto Nacional del Cáncer [NCI])
• Recibir esteroides > el equivalente de 10 mg de prednisona al día para otras afecciones médicas, por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide
• Infección que requiere terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio
• Infección sistémica en curso o activa, infección activa por el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido
• Evidencia de afecciones cardiovasculares no controladas actuales, incluida hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Segunda neoplasia maligna que requiere tratamiento concurrente o aquellas con neoplasias malignas no hematológicas (excepto cánceres de piel no melanoma); el cáncer tratado con intención curativa < 5 años antes no se permitirá a menos que lo apruebe el presidente del protocolo; Se permite cáncer tratado con intención curativa > 5 años antes
• Otra enfermedad médica o psiquiátrica grave que podría interferir con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
• Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la inscripción; si el campo afectado se limita a un solo sitio, 7 días se considerará un intervalo suficiente entre el tratamiento y la administración de ixazomib
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ixazomib, con inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) , o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de ixazomib, incluida la dificultad para tragar
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección
• No haberse recuperado por completo (es decir, =< toxicidad de grado 1) de los efectos reversibles de la quimioterapia previa
• Cirugía mayor dentro de los 14 días antes de la inscripción
• Compromiso del sistema nervioso central
• Participación en otros ensayos de tratamiento clínico, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 21 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo
• DONANTE: Gemelo idéntico
• DONANTE: Donantes que no desean donar PBSC
• DONANTE: Embarazo
• DONANTE: Infección por el VIH
• DONANTE: Incapacidad para lograr un acceso venoso adecuado
• DONANTE: Alergia conocida a filgrastim (G-CSF)
• DONANTE: Enfermedad sistémica grave actual
• DONANTE: Incumplimiento de criterios institucionales para donación de células madre
• DONANTE: los pares de paciente y donante no deben ser homocigotos en el alelo no coincidente