Kombinationschemotherapie und Spenderstammzelltransplantation, gefolgt von einer Ixazomib-Citrat-Erhaltungstherapie bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes multiples Myelom bei Patienten, die zuvor mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (Auto-HCT), Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff behandelt wurden, UND mit mindestens einem der folgenden Hochrisikokriterien

  • Multiples Myelom mit hohem Risiko, definiert durch zytogenetische oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Nachweis von einem oder mehreren der folgenden:

    • Löschung 17p
    • Translokation t(4;14)
    • Translokation t(14;16)
    • Translokation t(14;20)
    • Chromosom 1q gewinnen
    • Chromosom 1p Deletion
    • Deletion 13q durch konventionelle Karyotypisierung (nur FISH nicht akzeptabel)
    • Hypodiploidie
  • Hochrisiko-Genexpressionsprofilierung (GEP) zum Zeitpunkt des Rückfalls
  • Beta-2 (B2) Mikroglobulin > 5,5 mg
  • Plasmablastische Morphologie (> 2 %)
  • Rezidivierte Plasmazellleukämie
• Chemo-sensitive Krankheit; Patienten mit rezidivierender Plasmazell-Leukämie haben möglicherweise eine systemische Therapie einschließlich einer autologen Transplantation erhalten, dies ist jedoch nicht erforderlich; Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom (MM) müssen zuvor eine systemische Therapie einschließlich einer autologen Transplantation erhalten haben; der Patient muss sich zum Zeitpunkt der Transplantation mindestens in einer PR befinden; ein früher Rückfall nach vollständiger Remission ist zulässig
• Messbare Erkrankung zum Zeitpunkt des Rückfalls, definiert als monoklonaler Immunglobulin-Spitze bei der Serumelektrophorese von >= 1 g/dl (Immunglobulin [IG]G) oder >= 0,5 g/dl (IGA) und/oder monoklonaler Immunglobulin-Spitze von > 200 mg/24 Stunden und/oder Spiegel der beteiligten freien Leichtketten (FLC) >= 10 mg/dl und das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal
• Nicht-Sekretoren müssen eine messbare Erkrankung wie Plasmozytome oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-avid lytische Läsionen oder Knochenmark-Plasmozytose >= 30 % zum Zeitpunkt des Rezidivs haben, um förderfähig zu sein
• Der Patient muss ein verfügbares Geschwister oder einen passenden, nicht verwandten Spender mit mindestens einer 7/8-Übereinstimmung mit humanem Leukozytenantigen (HLA) haben
• Kreatinin = < 2,0 mg/dL
• Auswurffraktion >= 45 %
• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) >= 50 %
• Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) >= 50 % vorhergesagt
• Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen werden einbezogen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Bereitschaft, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Therapie eine angemessene Verhütung anzuwenden

• Patientinnen müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

  • Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER
  • Chirurgisch steril, ODER

  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

    • Stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments UND
    • Muss sich gegebenenfalls auch an die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms halten ODER
    • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)

• Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
  • Muss sich gegebenenfalls auch an die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms halten ODER
  • Stimmen Sie zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• SPENDER: HLA-genotypisch identisches Geschwister, passender Verwandter

• SPENDER: HLA-übereinstimmender, nicht verwandter Spender gemäß den HLA-Übereinstimmungskriterien der Standardpraxis:

  • Abgestimmte HLA-A-, -B-, -C- und -DRB1-Allele durch hochauflösende Typisierung
  • Für HLA-A, B oder C, wie durch hochauflösende Typisierung definiert, ist nur eine einzelne Allel-Disparität zulässig

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• POEMS-Syndrom (Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein [Eiweiß] und Hautveränderungen)
• Bilirubin > 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 x die obere Normgrenze
• Patienten mit >= Grad III oder Grad II mit peripherer Schmerzneuropathie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v.] 4.03 Kriterien)
• Einnahme von Steroiden > das Äquivalent von 10 mg Prednison täglich für andere Erkrankungen, z. B. Asthma, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis
• Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erfordert
• Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Zweitmalignome, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, oder solche mit nicht-hämatologischen Malignomen (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs); Krebs, der vor weniger als 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist nicht zulässig, es sei denn, er wurde vom Protokollvorsitzenden genehmigt; Krebs, der vor > 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist zulässig
• Andere schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnten
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung; Wenn das betroffene Feld auf eine einzelne Stelle beschränkt ist, werden 7 Tage als ausreichender Zeitraum zwischen der Behandlung und der Verabreichung von Ixazomib angesehen
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ixazomib-Dosis mit starken CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) , oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder gastrointestinaler Eingriff, die bzw. der die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib beeinträchtigen könnte, einschließlich Schluckbeschwerden
• Patientinnen, die stillen oder während des Screeningzeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben
• Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität < Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
• Beteiligung des zentralen Nervensystems
• Teilnahme an anderen klinischen Behandlungsstudien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie
• SPENDER: Eineiiger Zwilling
• SPENDER: Spender, die nicht bereit sind, PBSC zu spenden
• SPENDER: Schwangerschaft
• SPENDER: Infektion mit HIV
• SPENDER: Unfähigkeit, einen adäquaten venösen Zugang zu erreichen
• SPENDER: Bekannte Allergie gegen Filgrastim (G-CSF)
• SPENDER: Aktuelle schwere systemische Erkrankung
• SPENDER: Nichterfüllung der institutionellen Kriterien für die Stammzellspende
• SPENDER: Patienten- und Spenderpaare dürfen bei nicht übereinstimmendem Allel nicht homozygot sein