Изучение дурвалумаба и тремелимумаба после облучения при микросателлитно-стабильном метастатическом колоректальном раке, прогрессирующем на фоне химиотерапии

Критерии включения:

• Состояние производительности ECOG должно быть 0 или 1.
• Должно быть гистологическое подтверждение диагноза колоректальной аденокарциномы.
• Опухоль должна быть определена как микросателлитная стабильность (MSS).
• Должна быть документация с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/компьютерной томографии (КТ), КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ), подтверждающая наличие у пациента признаков измеримого метастатического заболевания в соответствии с RECIST 1.1.
• Пациенты должны иметь доступное метастатическое поражение для биопсии ядра перед лечением.
• Если какой-либо препарат не противопоказан с медицинской точки зрения, пациенты должны получать оксалиплатин и иринотекан в рамках стандартных схем метастатической химиотерапии.
• У пациента должно быть несколько очагов метастатического заболевания, по крайней мере одно поражение легкого или печени поддается лечению стереотаксической лучевой терапией (SBRT) и по крайней мере одно поражение не подвергалось облучению и соответствовало RECIST 1.1.

• На момент включения в исследование анализы крови, проведенные в течение 2 недель до включения в исследование, должны соответствовать следующим критериям:

  • ANC (абсолютное количество нейтрофилов) должно быть больше или равно 1500/мм3,
  • Количество тромбоцитов должно быть больше или равно 100 000/мм3; и
  • Гемоглобин должен быть больше или равен 9 г/дл.

• Должны быть соблюдены следующие критерии подтверждения адекватной функции печени в течение 2 недель до включения в исследование:

  • Общий билирубин должен быть меньше или равен 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы) для лабораторных исследований, за исключением случаев повышения билирубина у пациента от 1,5 х ВГН до 3 х ВГН из-за болезни Жильбера или аналогичного синдрома, связанного с медленной конъюгацией билирубина; и
  • АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинтрансаминаза) должны быть меньше или равны 2,5 х ВГН для лаборатории со следующим исключением: для пациентов с документально подтвержденными метастазами в печень, АСТ и АЛТ должны быть меньше или равны 5 х ВГН.
• Адекватная функция почек в течение 4 недель до включения в исследование, определяемая как уровень креатинина в сыворотке ниже или равный 1,5 x ULN для лаборатории или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина более 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Все гематологические, желудочно-кишечные и мочеполовые химиотерапевтические токсичности должны быть ниже степени 2 на момент начала исследуемой терапии. (Примечание: трансфузии могут использоваться для корректировки гемоглобина у пациентов с анемией в результате терапии, которые в противном случае подходили бы для участия в исследовании.
• Пациенты с репродуктивным потенциалом (мужчины/женщины) должны дать согласие на использование общепринятых и высокоэффективных методов контрацепции во время получения исследуемой терапии и в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемой терапии. Определение эффективного метода контрацепции будет основываться на усмотрении исследователя.
• Пациенты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. быть в постменопаузе по анамнезу: старше или равным 60 годам и без менструаций в течение более или равного 1 году без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.

Критерий исключения:

• Диагноз рака анального канала или тонкой кишки.
• Колоректальный рак, отличный от аденокарциномы, например, саркома, лимфома, карциноид.
• Предыдущая терапия любым PD-1 или PD-L1 (белок запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1), ингибитор белка лиганда запрограммированной смерти-1 (PDL-1), включая дурвалумаб или анти-CTLA4 (включая тремелимумаб) по поводу любого злокачественного новообразования.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемой терапии.
• Активный или хронический гепатит В или гепатит С.
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, неконтролируемая компрессия спинного мозга, карциноматозный менингит или новые признаки поражения головного мозга или лептоменингеального заболевания; неконтролируемые приступы.
• Активная инфекция или хроническая инфекция, требующая хронического подавления антибиотиками.
• Активное или документально подтвержденное воспалительное заболевание.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболеваний, связанных с приобретенным иммунодефицитом (СПИД).
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы исследуемой терапии, за исключением интраназальных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не превышают 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Любое из следующих сердечных заболеваний:

  • Документально подтвержденная NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) застойная сердечная недостаточность класса III или IV,
  • инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование,
  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование,
  • Симптоматическая аритмия. Если QTc (скорректированный интервал QT) больше или равен 470 мс, для подтверждения подходящего QTc требуется расчет среднего значения на основе 2 дополнительных электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом 2–5 минут с использованием формулы коррекции Фридериции (в среднем менее 470 мс).
• Неконтролируемое высокое артериальное давление, определяемое как систолическое артериальное давление (АД), превышающее или равное 150 мм рт. ст., или диастолическое АД, превышающее или равное 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Пациенты с первоначальным повышением АД имеют право на участие, если начало или коррекция медикаментозного лечения АД снижает давление до соответствия критериям включения.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Текущий или активный гастрит или язвенная болезнь.
• Активные геморрагические диатезы.
• Известная история предыдущего диагноза туберкулеза.
• История гиперчувствительности к дурвалумабу или тремелимумабу или любым вспомогательным веществам этих препаратов.
• Известный анамнез или подтверждение активной пневмонии, пневмонита, симптоматического интерстициального заболевания легких или явные признаки интерстициального заболевания легких, описанные при КТ, МРТ или рентгенографии грудной клетки у бессимптомных пациентов; одышка в покое, требующая текущей непрерывной оксигенотерапии.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. (Примечание: пациенты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не нуждающиеся в системном лечении в течение последних 2 лет, имеют право на участие.)
• Другие злокачественные новообразования, за исключением случаев, когда пациент считается здоровым и завершил лечение злокачественного новообразования более чем за 12 месяцев до включения в исследование. Пациенты со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 12 месяцев: карцинома in situ шейки матки, а также базально-клеточная и плоскоклеточная карцинома кожи.
• Психиатрические или зависимые расстройства или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать пациенту выполнить требования исследования или помешать интерпретации результатов исследования.
• Беременность или период лактации на момент начала исследования. (Примечание: тестирование на беременность должно быть проведено в течение 14 дней до включения в исследование в соответствии с институциональными стандартами для женщин детородного возраста.)
• Использование любого исследовательского агента. Использование и/или получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) в течение 14 дней до первой дозы исследуемой терапии.
• Использование любого исследуемого агента в течение 4 недель после начала исследуемой терапии.