Estudo de Durvalumabe e Tremelimumabe Após Radiação para Câncer Colorretal Metastático Estável Microssatélite Progredindo em Quimioterapia

Critério de inclusão:

• O status de desempenho ECOG deve ser 0 ou 1.
• Deve haver confirmação histológica de um diagnóstico de adenocarcinoma colorretal.
• O tumor deve ter sido determinado como microssatélite estável (MSS).
• Deve haver documentação por tomografia por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC), tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI), que o paciente tem evidência de doença metastática mensurável por RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ter uma lesão metastática acessível para biópsia central pré-tratamento.
• A menos que qualquer droga seja clinicamente contraindicada, os pacientes devem ter recebido oxaliplatina e irinotecano como parte de regimes padrão de quimioterapia metastática.
• O paciente deve ter múltiplos locais de doença metastática com pelo menos uma lesão passível de tratamento com radioterapia estereotáxica (SBRT) no pulmão ou no fígado e pelo menos uma lesão não irradiada e que atenda ao RECIST 1.1.

• No momento da entrada no estudo, as contagens de sangue realizadas dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo devem atender aos seguintes critérios:

  • ANC (contagem absoluta de neutrófilos) deve ser maior ou igual a 1500/mm3,
  • A contagem de plaquetas deve ser maior ou igual a 100.000/mm3; e
  • A hemoglobina deve ser maior ou igual a 9 g/dL.

• Os seguintes critérios para evidência de função hepática adequada realizada dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo devem ser atendidos:

  • A bilirrubina total deve ser menor ou igual a 1,5 x LSN (limite superior do normal) para o laboratório, a menos que o paciente tenha uma elevação de bilirrubina superior a 1,5 x LSN a 3 x LSN devido à doença de Gilbert ou síndrome semelhante envolvendo conjugação lenta de bilirrubina; e
  • AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina transaminase) devem ser menores ou iguais a 2,5 x LSN para o laboratório com a seguinte exceção: para pacientes com metástases hepáticas documentadas, AST e ALT devem ser menores ou iguais a 5 x LSN.
• Função renal adequada dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, definida como creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x LSN para o laboratório ou depuração de creatinina medida ou calculada maior que 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault.
• Todas as toxicidades hematológicas, gastrointestinais e geniturinárias da quimioterapia devem ser inferiores a Grau 2 no momento em que a terapia do estudo for iniciada. (Observação: as transfusões podem ser usadas para corrigir a hemoglobina em pacientes com anemia devido à terapia que, de outra forma, seriam elegíveis para o estudo.
• Pacientes com potencial reprodutivo (masculino/feminino) devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitos e altamente eficazes enquanto estiverem recebendo a terapia em estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia em estudo. A definição do método contraceptivo eficaz ficará a critério do investigador.
• Pacientes do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por história: maior ou igual a 60 anos de idade e sem menstruação por mais de ou igual a 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de carcinoma anal ou do intestino delgado.
• Câncer colorretal diferente de adenocarcinoma, por exemplo, sarcoma, linfoma, carcinóide.
• Terapia anterior com qualquer PD-1 ou PD-L1 (proteína de morte celular programada-1 (PD-1), inibidor de proteína ligante de morte programada-1 (PDL-1), incluindo durvalumabe ou anti-CTLA4 (incluindo tremelimumabe) para qualquer malignidade.
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber a terapia do estudo.
• Hepatite B ou hepatite C ativa ou crônica.
• Metástases cerebrais sintomáticas ou descontroladas que requerem tratamentos concomitantes, compressão descontrolada da medula espinhal, meningite carcinomatosa ou novas evidências de doença cerebral ou leptomeníngea; convulsões descontroladas.
• Infecção ativa ou infecção crônica que requer antibióticos supressores crônicos.
• Doença inflamatória ativa ou documentada.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia em estudo, com exceção de corticosteroides intranasais ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente.
• História do transplante alogênico de órgãos.

• Qualquer uma das seguintes condições cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV documentada pela NYHA (New York Heart Association),
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo,
  • Angina instável dentro de 6 meses antes da entrada no estudo,
  • Arritmia sintomática. Se o QTc (intervalo QT corrigido) for maior ou igual a 470 ms, a confirmação do QTc elegível requer o cálculo médio de 2 eletrocardiogramas (ECGs) adicionais com intervalo de 2 a 5 minutos usando a Fórmula de Correção de Fridericia (média inferior a 470 ms).
• Hipertensão arterial não controlada definida como pressão arterial sistólica (PA) maior ou igual a 150 mmHg ou PA diastólica maior ou igual a 100 mmHg com ou sem medicação anti-hipertensiva. Pacientes com elevações iniciais de PA são elegíveis se o início ou ajuste da medicação para PA reduzir a pressão para atender aos critérios de entrada.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• Gastrite contínua ou ativa ou úlcera péptica.
• Diáteses hemorrágicas ativas.
• História conhecida de diagnóstico prévio de tuberculose.
• História de hipersensibilidade a durvalumabe ou tremelimumabe ou a qualquer excipiente dessas drogas.
• História conhecida ou confirmação de pneumonia ativa, pneumonite, doença pulmonar intersticial sintomática ou evidência definitiva de doença pulmonar intersticial descrita em tomografia computadorizada, ressonância magnética ou radiografia de tórax em pacientes assintomáticos; dispnéia em repouso necessitando de oxigenoterapia contínua atual.
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. (Observação: pacientes com vitiligo, doença de Grave ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico nos últimos 2 anos são elegíveis.)
• Outras malignidades, a menos que o paciente seja considerado livre de doença e tenha concluído a terapia para a malignidade maior ou igual a 12 meses antes da entrada no estudo. Pacientes com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 12 meses: carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular e espinocelular da pele.
• Distúrbios psiquiátricos ou aditivos ou outras condições que, na opinião do investigador, impediriam o paciente de atender aos requisitos do estudo ou interfeririam na interpretação dos resultados do estudo.
• Gravidez ou lactação no momento da entrada no estudo. (Observação: o teste de gravidez deve ser realizado 14 dias antes da entrada no estudo, de acordo com os padrões institucionais para mulheres com potencial para engravidar.)
• Uso de qualquer agente experimental. Uso e/ou recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia em estudo.
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas após o início da terapia do estudo.