Studio di Durvalumab e Tremelimumab dopo la radioterapia per il carcinoma colorettale metastatico stabile dei microsatelliti che progredisce con la chemioterapia

Criterio di inclusione:

• Il performance status ECOG deve essere 0 o 1.
• Deve esserci una conferma istologica di una diagnosi di adenocarcinoma colorettale.
• Il tumore deve essere stato determinato per essere microsatellite stabile (MSS).
• Ci deve essere documentazione mediante tomografia a emissione di positroni (PET)/tomografia computerizzata (TC), scansione TC o risonanza magnetica (MRI), che il paziente ha evidenza di malattia metastatica misurabile secondo RECIST 1.1.
• I pazienti devono avere una lesione metastatica accessibile per la biopsia del nucleo pretrattamento.
• A meno che uno dei farmaci non sia controindicato dal punto di vista medico, i pazienti devono aver ricevuto oxaliplatino e irinotecan come parte dei regimi di chemioterapia metastatica standard.
• Il paziente deve avere più siti di malattia metastatica con almeno una lesione suscettibile di trattamento con radioterapia stereotassica (SBRT) nel polmone o nel fegato e almeno una lesione non irradiata e conforme a RECIST 1.1.

• Al momento dell'ingresso nello studio, l'emocromo eseguito entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio deve soddisfare i seguenti criteri:

  • ANC (conta assoluta dei neutrofili) deve essere maggiore o uguale a 1500/mm3,
  • La conta piastrinica deve essere maggiore o uguale a 100.000/mm3; E
  • L'emoglobina deve essere maggiore o uguale a 9 g/dL.

• Devono essere soddisfatti i seguenti criteri per l'evidenza di un'adeguata funzionalità epatica eseguita entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio:

  • La bilirubina totale deve essere inferiore o uguale a 1,5 x ULN (limite superiore della norma) per il laboratorio a meno che il paziente non abbia un aumento della bilirubina superiore a 1,5 x ULN a 3 x ULN a causa della malattia di Gilbert o di una sindrome simile che comporta una lenta coniugazione della bilirubina; E
  • AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina transaminasi) devono essere inferiori o uguali a 2,5 x ULN per il laboratorio con la seguente eccezione: per i pazienti con metastasi epatiche documentate, AST e ALT devono essere inferiori o uguali a 5 x ULN.
• Adeguata funzionalità renale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, definita come creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 x ULN per il laboratorio o clearance della creatinina misurata o calcolata superiore a 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
• Tutte le tossicità chemioterapiche ematologiche, gastrointestinali e genitourinarie devono essere inferiori al Grado 2 al momento dell'inizio della terapia in studio. (Nota: le trasfusioni possono essere utilizzate per correggere l'emoglobina per i pazienti che soffrono di anemia da terapia che altrimenti sarebbero idonei per lo studio.
• I pazienti con potenziale riproduttivo (maschi/femmine) devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati e altamente efficaci durante la terapia in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio. La definizione di metodo contraccettivo efficace sarà basata sulla discrezione dello sperimentatore.
• Le pazienti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttive (ovvero, post-menopausa per anamnesi: maggiore o uguale a 60 anni e assenza di mestruazioni per maggiore o uguale a 1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, OPPURE storia di legatura delle tube bilaterale, OPPURE storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di carcinoma dell'intestino tenue o anale.
• Cancro del colon-retto diverso dall'adenocarcinoma, ad esempio sarcoma, linfoma, carcinoide.
• Terapia precedente con qualsiasi PD-1 o PD-L1 (proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-1), inibitore della proteina ligando-1 di morte programmata (PDL-1) incluso durvalumab o anti-CTLA4 (incluso tremelimumab) per qualsiasi tumore maligno.
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dal ricevimento della terapia in studio.
• Epatite attiva o cronica B o epatite C.
• Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono trattamenti concomitanti, compressione incontrollata del midollo spinale, meningite carcinomatosa o nuova evidenza di malattia cerebrale o leptomeningea; convulsioni incontrollate.
• Infezione attiva o infezione cronica che richiede antibiotici soppressivi cronici.
• Malattia infiammatoria attiva o documentata.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattie correlate all'immunodeficienza acquisita (AIDS).
• - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose della terapia in studio con l'eccezione di corticosteroidi intranasali o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non superano i 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV documentata dalla NYHA (New York Heart Association),
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio,
  • Angina instabile entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio,
  • Aritmia sintomatica. Se il QTc (intervallo QT corretto) è maggiore o uguale a 470 ms, la conferma del QTc idoneo richiede il calcolo della media da 2 ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 2-5 minuti utilizzando la formula di correzione di Fridericia (media inferiore a 470 ms).
• Ipertensione arteriosa incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (PA) maggiore o uguale a 150 mmHg o pressione diastolica maggiore o uguale a 100 mmHg con o senza farmaci antipertensivi. I pazienti con aumenti iniziali della pressione arteriosa sono idonei se l'inizio o l'aggiustamento del farmaco per la pressione arteriosa abbassa la pressione per soddisfare i criteri di ammissione.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Gastrite in corso o attiva o ulcera peptica.
• Diatesi emorragiche attive.
• Storia nota di precedente diagnosi di tubercolosi.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab o a qualsiasi eccipiente di questi farmaci.
• Anamnesi nota o conferma di polmonite attiva, polmonite, malattia polmonare interstiziale sintomatica o evidenza definitiva di malattia polmonare interstiziale descritta su TAC, risonanza magnetica o radiografia del torace in pazienti asintomatici; dispnea a riposo che richiede ossigenoterapia continua corrente.
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. (Nota: i pazienti con vitiligine, malattia di Grave o psoriasi che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni sono idonei.)
• Altri tumori maligni a meno che il paziente non sia considerato libero da malattia e abbia completato la terapia per il tumore maligno maggiore o uguale a 12 mesi prima dell'ingresso nello studio. I pazienti con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 12 mesi: carcinoma in situ della cervice e carcinoma basocellulare e a cellule squamose della pelle.
• Disturbi psichiatrici o di dipendenza o altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbero al paziente di soddisfare i requisiti dello studio o interferirebbero con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio. (Nota: il test di gravidanza deve essere eseguito entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio secondo gli standard istituzionali per le donne in età fertile.)
• Uso di qualsiasi agente investigativo. Uso e/o ricevimento dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) entro 14 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane dall'inizio della terapia in studio.