Studie zu Durvalumab und Tremelimumab nach Bestrahlung bei mikrosatellitenstabilem metastasierendem Darmkrebs mit fortschreitender Chemotherapie

Einschlusskriterien:

• Der ECOG-Leistungsstatus muss 0 oder 1 sein.
• Die Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms muss histologisch gesichert sein.
• Der Tumor muss als mikrosatellitenstabil (MSS) bestimmt worden sein.
• Es muss eine Dokumentation durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT)-Scan, CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegen, dass der Patient Hinweise auf eine messbare metastatische Erkrankung gemäß RECIST 1.1 hat.
• Die Patienten müssen eine zugängliche metastatische Läsion für die Stanzbiopsie vor der Behandlung haben.
• Sofern keines der Arzneimittel medizinisch kontraindiziert ist, müssen die Patienten Oxaliplatin und Irinotecan als Teil einer Standard-Chemotherapie bei Metastasen erhalten haben.
• Der Patient muss mehrere Standorte einer metastasierten Erkrankung mit mindestens einer Läsion haben, die für eine Behandlung mit stereotaktischer Strahlentherapie (SBRT) in der Lunge oder Leber geeignet ist, und mindestens eine Läsion, die nicht bestrahlt wird und RECIST 1.1 erfüllt.

• Zum Zeitpunkt des Studieneintritts müssen Blutbilder, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurden, die folgenden Kriterien erfüllen:

  • ANC (absolute Neutrophilenzahl) muss größer oder gleich 1500/mm3 sein,
  • Die Thrombozytenzahl muss größer oder gleich 100.000/mm3 sein; Und
  • Der Hämoglobinwert muss größer oder gleich 9 g/dL sein.

• Die folgenden Kriterien für den Nachweis einer ausreichenden Leberfunktion, die innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt durchgeführt wurde, müssen erfüllt sein:

  • Das Gesamtbilirubin muss für das Labor kleiner oder gleich 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sein, es sei denn, der Patient hat eine Bilirubinerhöhung von mehr als 1,5 x ULN bis 3 x ULN aufgrund von Gilbert-Krankheit oder einem ähnlichen Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin; Und
  • AST (Aspartataminotransferase) und ALT (Alanintransaminase) müssen für das Labor kleiner oder gleich 2,5 x ULN sein, mit der folgenden Ausnahme: Bei Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen müssen AST und ALT kleiner oder gleich 5 x ULN sein.
• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt, definiert als Serumkreatinin von weniger als oder gleich 1,5 x ULN für das Labor oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance von mehr als 40 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel.
• Alle hämatologischen, gastrointestinalen und urogenitalen Chemotherapie-Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie geringer als Grad 2 sein. (Anmerkung: Transfusionen können verwendet werden, um Hämoglobin bei Patienten zu korrigieren, die aufgrund der Therapie an Anämie leiden, die andernfalls für die Studie in Frage kämen.
• Patienten mit gebärfähigem Potenzial (männlich/weiblich) müssen zustimmen, anerkannte und hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, während sie die Studientherapie erhalten und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie. Die Definition einer wirksamen Verhütungsmethode liegt im Ermessen des Prüfarztes.
• Weibliche Patientinnen müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: älter als oder gleich 60 Jahre alt und keine Menstruation für größer als oder gleich 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Hysterektomie in der Vorgeschichte, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose eines Anal- oder Dünndarmkarzinoms.
• Anderer Darmkrebs als Adenokarzinom, z. B. Sarkom, Lymphom, Karzinoid.
• Vorherige Therapie mit einem beliebigen PD-1- oder PD-L1-Protein (Programmed Cell Death-1 (PD-1)-Protein, Inhibitor des programmierten Zelltod-Ligand-1 (PDL-1)-Proteins, einschließlich Durvalumab oder Anti-CTLA4 (einschließlich Tremelimumab) für eine bösartige Erkrankung.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studientherapie.
• Aktive oder chronische Hepatitis B oder Hepatitis C.
• symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, unkontrollierte Kompression des Rückenmarks, karzinomatöse Meningitis oder neue Hinweise auf eine Erkrankung des Gehirns oder der Leptomeningea; unkontrollierte Anfälle.
• Aktive Infektion oder chronische Infektion, die chronisch unterdrückende Antibiotika erfordert.
• Aktive oder dokumentierte entzündliche Erkrankung.
• Bekannte Geschichte des Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder erworbener Immunschwächekrankheiten (AIDS).
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie mit Ausnahme von intranasalen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Eine der folgenden Herzerkrankungen:

  • Dokumentierte kongestive Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association) Klasse III oder IV,
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt,
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt,
  • Symptomatische Arrhythmie. Wenn QTc (korrigiertes QT-Intervall) größer oder gleich 470 ms ist, erfordert die Bestätigung des zulässigen QTc eine Mittelwertberechnung aus 2 zusätzlichen Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2-5 Minuten unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel (Mittelwert weniger als 470 ms).
• Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck (BD) größer oder gleich 150 mmHg oder diastolischer BD größer als oder gleich 100 mmHg mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit anfänglichen BD-Erhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung der BD-Medikamente den Druck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Anhaltende oder aktive Gastritis oder Magengeschwüre.
• Aktive Blutungsdiathesen.
• Bekannte Geschichte der früheren Diagnose von Tuberkulose.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab oder einen der Hilfsstoffe dieser Arzneimittel.
• Bekannte Vorgeschichte oder Bestätigung einer aktiven Pneumonie, Pneumonitis, symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung oder definitiver Hinweis auf eine interstitielle Lungenerkrankung, beschrieben auf CT-Scan, MRT oder Röntgen-Thorax bei asymptomatischen Patienten; Dyspnoe in Ruhe, die eine aktuelle kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. (Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung benötigten, sind geeignet.)
• Andere maligne Erkrankungen, es sei denn, der Patient gilt als krankheitsfrei und hat die Therapie für die maligne Erkrankung mindestens 12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen. Patienten mit den folgenden Krebsarten kommen in Frage, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate diagnostiziert und behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Psychiatrische oder Suchterkrankungen oder andere Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten daran hindern würden, die Studienanforderungen zu erfüllen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
• Schwangerschaft oder Stillzeit zum Zeitpunkt des Studieneintritts. (Hinweis: Schwangerschaftstests sollten innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt gemäß institutionellen Standards für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt werden.)
• Verwendung eines beliebigen Untersuchungsmittels. Anwendung und/oder Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studientherapie.