A durvalumab és a tremelimumab sugárkezelés utáni vizsgálata a mikroszatellit stabil metasztatikus vastag- és végbélrák kemoterápiával történő előrehaladása esetén

Bevételi kritériumok:

• Az ECOG teljesítmény állapotának 0 vagy 1 kell lennie.
• A colorectalis adenocarcinoma diagnózisának szövettani megerősítése szükséges.
• Meg kell határozni, hogy a daganat mikroszatellit-stabil (MSS).
• Pozitron emissziós tomográfiával (PET)/számítógépes tomográfiával (CT), CT-vizsgálattal vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) dokumentálni kell, hogy a betegnél a RECIST 1.1 szerint mérhető metasztatikus betegségre utaló jelek vannak.
• A betegeknek hozzáférhető metasztatikus lézióval kell rendelkezniük a kezelés előtti magbiopsziához.
• Hacsak egyik gyógyszer sem orvosilag ellenjavallt, a betegeknek oxaliplatint és irinotekánt kell kapniuk a standard metasztatikus kemoterápia részeként.
• A betegnek több helyén metasztatikus betegségnek kell lennie, legalább egy sztereotaxiás sugárterápiával (SBRT) kezelhető lézióval a tüdőben vagy a májban, és legalább egy olyan léziónak kell lennie, amely nem kerül besugárzásra, és meg kell felelnie a RECIST 1.1-nek.

• A vizsgálatba való belépéskor a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül végzett vérképeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • Az ANC (abszolút neutrofilszám) legalább 1500/mm3 legyen,
  • A vérlemezkék számának 100 000/mm3 vagy annál nagyobbnak kell lennie; és
  • A hemoglobinnak legalább 9 g/dl-nek kell lennie.

• A következő kritériumoknak kell teljesülniük a megfelelő májfunkció bizonyításához a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül:

  • A teljes bilirubinnak kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie, mint 1,5-szeres ULN (a normálérték felső határa), kivéve, ha a beteg bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét – a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó emelkedést Gilbert-kór vagy hasonló, a bilirubin lassú konjugációjával járó szindróma miatt; és
  • Az AST (aszpartát-aminotranszferáz) és az ALT (alanin-transzamináz) értékének kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie a normálérték felső határának 2,5-szeresénél, a következő kivétellel: dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél az AST és az ALT értékének kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie a normálérték felső határának 5-szörösénél.
• Megfelelő veseműködés a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül, a szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5-szerese a ULN-nek a laboratóriumban, vagy a mért vagy számított kreatinin-clearance nagyobb, mint 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint.
• Minden hematológiai, gyomor-bélrendszeri és genitourináris kemoterápiás toxicitásnak kisebbnek kell lennie a 2. fokozatnál a vizsgálati terápia megkezdésekor. (Megjegyzés: Transzfúziók használhatók a hemoglobin korrekciójára azoknál a betegeknél, akiknél a terápia következtében vérszegénység jelentkezik, és akik egyébként alkalmasak lennének a vizsgálatra.
• A reproduktív potenciállal rendelkező betegeknek (férfi/nő) bele kell járulniuk az elfogadott és rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a vizsgálati terápia alatt és a vizsgálati terápia befejezése után legalább 6 hónapig. A hatékony fogamzásgátlási módszer meghatározása a vizsgáló belátása szerint történik.
• A női betegeknek vagy nem reproduktív potenciálúnak kell lenniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: 60 éves vagy annál idősebb, és 1 évnél hosszabb ideig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY a kórelőzményben szereplő méheltávolítás, VAGY kétoldali petevezeték elkötése, VAGY bilaterális peteeltávolítás az anamnézisben), vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie.

Kizárási kritériumok:

• Az anális vagy vékonybél karcinóma diagnózisa.
• Az adenokarcinómától eltérő vastag- és végbélrák, például szarkóma, limfóma, karcinoid.
• Korábbi kezelés bármely PD-1 vagy PD-L1 (programozott sejthalál-1 (PD-1) fehérje, programozott halál ligand-1 (PDL-1) fehérje inhibitor, beleértve a durvalumabot vagy anti-CTLA4-et (beleértve a tremelimumabot is) bármilyen rosszindulatú daganat esetén.
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a vizsgálati terápia megkezdését követő 30 napon belül.
• Aktív vagy krónikus hepatitis B vagy hepatitis C.
• Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, ellenőrizetlen gerincvelő-kompresszió, karcinómás agyhártyagyulladás, vagy az agyi vagy leptomeningeális betegség új bizonyítékai; ellenőrizetlen rohamok.
• Aktív fertőzés vagy krónikus fertőzés, amely krónikus szuppresszív antibiotikumot igényel.
• Aktív vagy dokumentált gyulladásos betegség.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányhoz kapcsolódó (AIDS) betegségek.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a vizsgálati terápia első dózisa előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot.
• Allogén szervátültetés története.

• Az alábbi szívbetegségek bármelyike:

  • Dokumentált NYHA (New York Heart Association) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség,
  • szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül,
  • Instabil angina a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül,
  • Tüneti aritmia. Ha a QTc (korrigált QT-intervallum) nagyobb vagy egyenlő, mint 470 ms, akkor az alkalmas QTc megerősítéséhez 2 további elektrokardiogram (EKG) átlagának kiszámítása szükséges, 2-5 perces különbséggel a Fridericia-féle korrekciós képlet alkalmazásával (átlag kevesebb, mint 470 ms).
• Kontrollálatlan magas vérnyomás: 150 Hgmm vagy annál nagyobb szisztolés vérnyomás (BP), vagy 100 Hgmm vagy annál nagyobb diasztolés vérnyomás vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. Azok a betegek, akiknél kezdetben emelkedett a vérnyomás, akkor jogosultak, ha a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése vagy módosítása csökkenti a nyomást a belépési kritériumok teljesítéséhez.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás).
• Folyamatos vagy aktív gyomorhurut vagy peptikus fekélybetegség.
• Aktív vérzéses diathesis.
• A tuberkulózis korábbi diagnosztizálásának ismert története.
• A durvalumabbal vagy tremelimumabbal vagy e gyógyszerek bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• Aktív tüdőgyulladás, tüdőgyulladás, tünetekkel járó intersticiális tüdőbetegség ismert anamnézisében vagy megerősítésében, vagy CT-vizsgálaton, MRI-n vagy mellkasröntgenen tünetmentes betegeknél az intersticiális tüdőbetegség végleges bizonyítéka; nyugalmi nehézlégzés, amely folyamatos oxigénterápiát igényel.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. (Megjegyzés: Vitiligo-ban, Grave-betegségben vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben nem igényeltek szisztémás kezelést, jogosultak erre.)
• Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha a beteget betegségtől mentesnek tekintik, és a rosszindulatú daganat kezelését legalább 12 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt befejezte. A következő daganatos betegségekben szenvedő betegek jogosultak, ha az elmúlt 12 hónapban diagnosztizálták és kezelték őket: méhnyak in situ karcinóma, valamint bazális sejtes és laphámsejtes bőrkarcinóma.
• Pszichiátriai vagy addiktív rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárják a beteget a vizsgálati követelmények teljesítésében, vagy megzavarják a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Terhesség vagy szoptatás a vizsgálatba való belépés időpontjában. (Megjegyzés: A terhességi tesztet a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül el kell végezni a fogamzóképes nőkre vonatkozó intézményi szabványok szerint.)
• Bármilyen vizsgálati szer használata. A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) alkalmazása és/vagy átvétele a vizsgálati terápia első dózisát megelőző 14 napon belül.
• Bármely vizsgálati szer alkalmazása a vizsgálati terápia megkezdését követő 4 héten belül.