Studie av Durvalumab och Tremelimumab efter strålning för mikrosatellitstabil metastaserad kolorektal cancer som fortskrider med kemoterapi

Inklusionskriterier:

• ECOG-prestandastatusen måste vara 0 eller 1.
• Det måste finnas histologisk bekräftelse på diagnosen kolorektalt adenokarcinom.
• Tumören måste ha fastställts vara mikrosatellitstabil (MSS).
• Det måste finnas dokumentation genom positronemissionstomografi (PET)/datortomografi (CT), CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT), att patienten har bevis på mätbar metastaserande sjukdom enligt RECIST 1.1.
• Patienter måste ha en tillgänglig metastaserande lesion för kärnbiopsi före behandling.
• Såvida inte något av läkemedlen är medicinskt kontraindicerat, måste patienterna ha fått oxaliplatin och irinotekan som en del av vanliga metastaserande kemoterapiregimer.
• Patienten måste ha flera platser för metastaserande sjukdom med minst en lesion som kan behandlas med stereotaktisk strålbehandling (SBRT) i lungan eller levern och minst en lesion som inte är bestrålad och uppfyller RECIST 1.1.

• Vid tidpunkten för inträde i studien måste blodräkningar som utförs inom 2 veckor före studiestart uppfylla följande kriterier:

  • ANC (absolut neutrofilantal) måste vara större än eller lika med 1500/mm3,
  • Trombocytantalet måste vara större än eller lika med 100 000/mm3; och
  • Hemoglobin måste vara större än eller lika med 9 g/dL.

• Följande kriterier för bevis på adekvat leverfunktion utförd inom 2 veckor före studiestart måste uppfyllas:

  • Totalt bilirubin måste vara mindre än eller lika med 1,5 x ULN (övre normalgräns) för laboratoriet såvida inte patienten har en bilirubinhöjning större än 1,5 x ULN till 3 x ULN på grund av Gilberts sjukdom eller liknande syndrom som involverar långsam konjugering av bilirubin; och
  • ASAT (aspartataminotransferas) och ALAT (alanintransaminas) måste vara mindre än eller lika med 2,5 x ULN för laboratoriet med följande undantag: för patienter med dokumenterade levermetastaser måste ASAT och ALAT vara mindre än eller lika med 5 x ULN.
• Adekvat njurfunktion inom 4 veckor före studiestart, definierat som serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 x ULN för laboratoriet eller uppmätt eller beräknat kreatininclearance större än 40 ml/min med Cockcroft-Gaults formel.
• Alla hematologiska, gastrointestinala och genitourinära kemoterapitoxiciteter måste vara mindre än grad 2 vid den tidpunkt då studieterapin ska påbörjas. (Obs: Transfusioner kan användas för att korrigera hemoglobin för patienter som upplever anemi från terapi som annars skulle vara kvalificerade för studien.
• Patienter med reproduktionspotential (man/kvinna) måste gå med på att använda accepterade och mycket effektiva preventivmetoder medan de får studieterapi och i minst 6 månader efter avslutad studieterapi. Definitionen av effektiv preventivmetod kommer att baseras på utredarens gottfinnande.
• Kvinnliga patienter måste antingen ha icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausal i anamnesen: äldre än eller lika med 60 år och ingen mens i mer än eller lika med 1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral äggledarligation, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid inträde i studien.

Exklusions kriterier:

• Diagnos av anal- eller tunntarmscancer.
• Kolorektal cancer annan än adenokarcinom, t.ex. sarkom, lymfom, karcinoid.
• Tidigare behandling med valfritt PD-1 eller PD-L1 (programmerad celldöd-1 (PD-1) protein, programmerad dödligand-1 (PDL-1) proteinhämmare inklusive durvalumab eller anti-CTLA4 (inklusive tremelimumab) för alla maligniteter.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av studieterapi.
• Aktiv eller kronisk hepatit B eller hepatit C.
• Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidiga behandlingar, okontrollerad ryggmärgskompression, karcinomatös meningit eller nya tecken på hjärn- eller leptomeningeal sjukdom; okontrollerade anfall.
• Aktiv infektion eller kronisk infektion som kräver kroniskt undertryckande antibiotika.
• Aktiv eller dokumenterad inflammatorisk sjukdom.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvad immunbristrelaterade (AIDS) sjukdomar.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av studieterapin med undantag för intranasala kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande kortikosteroid.
• Historik om allogen organtransplantation.

• Något av följande hjärttillstånd:

  • Dokumenterad NYHA (New York Heart Association) klass III eller IV hjärtsvikt,
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart,
  • Instabil angina inom 6 månader före studiestart,
  • Symtomatisk arytmi. Om QTc (korrigerat QT-intervall) är större än eller lika med 470 ms, kräver bekräftelse av kvalificerad QTc medelberäkning från 2 extra elektrokardiogram (EKG) med 2-5 minuters mellanrum med hjälp av Fridericias korrigeringsformel (medelvärde mindre än 470 ms).
• Okontrollerat högt blodtryck definieras som systoliskt blodtryck (BP) högre än eller lika med 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck större än eller lika med 100 mmHg med eller utan antihypertensiv medicin. Patienter med initiala BP-förhöjningar är berättigade om initiering eller justering av BP-medicinering sänker trycket för att uppfylla inträdeskriterierna.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
• Pågående eller aktiv gastrit eller magsår.
• Aktiva blödningsdiateser.
• Känd historia av tidigare diagnos av tuberkulos.
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab eller tremelimumab eller något hjälpämne av dessa läkemedel.
• Känd historia eller bekräftelse av aktiv lunginflammation, pneumonit, symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller definitiva bevis på interstitiell lungsjukdom som beskrivs på CT-skanning, MRT eller lungröntgen hos asymtomatiska patienter; dyspné i vila som kräver aktuell kontinuerlig syrgasbehandling.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. (Obs: Patienter med vitiligo, allvarlig sjukdom eller psoriasis som inte har behövt systemisk behandling under de senaste 2 åren är berättigade.)
• Andra maligniteter om inte patienten anses vara sjukdomsfri och har avslutat behandlingen för maligniteten mer än eller lika med 12 månader före studiestart. Patienter med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 12 månaderna: karcinom in situ i livmoderhalsen och basalcellscancer och skivepitelcancer i huden.
• Psykiatriska eller beroendesjukdomar eller andra tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle hindra patienten från att uppfylla studiekraven eller störa tolkningen av studieresultaten.
• Graviditet eller amning vid tidpunkten för studiestart. (Obs: Graviditetstest ska utföras inom 14 dagar före studiestart enligt institutionella standarder för fertila kvinnor.)
• Användning av något undersökningsmedel. Använd och/eller mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) inom 14 dagar före den första dosen av studieterapin.
• Användning av något prövningsmedel inom 4 veckor efter påbörjad studieterapi.