Undersøgelse af Durvalumab og Tremelimumab efter stråling for mikrosatellitstabil metastatisk tyktarmskræft, der udvikler sig på kemoterapi

Inklusionskriterier:

• ECOG-ydelsesstatus skal være 0 eller 1.
• Der skal foreligge histologisk bekræftelse af en diagnose af kolorektalt adenokarcinom.
• Tumoren skal være blevet bestemt til at være mikrosatellitstabil (MSS).
• Der skal foreligge dokumentation ved positronemissionstomografi (PET)/computertomografi (CT) scanning, CT-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), at patienten har bevis for målbar metastatisk sygdom pr. RECIST 1.1.
• Patienter skal have en tilgængelig metastatisk læsion til forbehandlingskernebiopsi.
• Medmindre begge lægemidler er medicinsk kontraindiceret, skal patienter have fået oxaliplatin og irinotecan som en del af standard metastatiske kemoterapiregimer.
• Patienten skal have flere steder med metastatisk sygdom med mindst én læsion, der kan behandles med stereotaktisk strålebehandling (SBRT) i lungen eller leveren og mindst én læsion, der ikke er bestrålet og opfylder RECIST 1.1.

• På tidspunktet for studiestart skal blodtællinger udført inden for 2 uger før studiestart opfylde følgende kriterier:

  • ANC (absolut neutrofiltal) skal være større end eller lig med 1500/mm3,
  • Blodpladetallet skal være større end eller lig med 100.000/mm3; og
  • Hæmoglobin skal være større end eller lig med 9 g/dL.

• Følgende kriterier for bevis for tilstrækkelig leverfunktion udført inden for 2 uger før studiestart skal være opfyldt:

  • Total bilirubin skal være mindre end eller lig med 1,5 x ULN (øvre grænse for normal) for laboratoriet, medmindre patienten har en bilirubinstigning større end 1,5 x ULN til 3 x ULN på grund af Gilberts sygdom eller lignende syndrom, der involverer langsom konjugering af bilirubin; og
  • ASAT (aspartataminotransferase) og ALAT (alanintransaminase) skal være mindre end eller lig med 2,5 x ULN for laboratoriet med følgende undtagelse: for patienter med dokumenterede levermetastaser skal ASAT og ALAT være mindre end eller lig med 5 x ULN.
• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 4 uger før studiestart, defineret som serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 x ULN for laboratoriet eller målt eller beregnet kreatininclearance større end 40 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel.
• Alle hæmatologiske, gastrointestinale og genitourinære kemoterapitoksiciteter skal være mindre end grad 2 på det tidspunkt, hvor studieterapien skal begynde. (Bemærk: Transfusioner kan bruges til at korrigere hæmoglobin hos patienter, der oplever anæmi fra terapi, som ellers ville være berettiget til undersøgelsen.
• Patienter med reproduktionspotentiale (mandlige/kvindelige) skal acceptere at bruge accepterede og yderst effektive præventionsmetoder, mens de modtager undersøgelsesterapi og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien. Definitionen af ​​effektiv præventionsmetode vil være baseret på efterforskerens skøn.
• Kvindelige patienter skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: større end eller lig med 60 år gamle og ingen menstruation i mere end eller lig med 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af anal- eller tyndtarmscarcinom.
• Kolorektal cancer bortset fra adenocarcinom, fx sarkom, lymfom, carcinoid.
• Tidligere behandling med et hvilket som helst PD-1 eller PD-L1 (programmeret celledød-1 (PD-1) protein, programmeret dødsligand-1 (PDL-1) proteinhæmmer inklusive durvalumab eller anti-CTLA4 (inklusive tremelimumab) for enhver malignitet.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af studieterapi.
• Aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C.
• Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidige behandlinger, ukontrolleret rygmarvskompression, karcinomatøs meningitis eller nye tegn på hjerne- eller leptomeningeal sygdom; ukontrollerede anfald.
• Aktiv infektion eller kronisk infektion, der kræver kronisk undertrykkende antibiotika.
• Aktiv eller dokumenteret inflammatorisk sygdom.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefekt-relaterede (AIDS) sygdomme.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi med undtagelser af intranasale kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Enhver af følgende hjertesygdomme:

  • Dokumenteret NYHA (New York Heart Association) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt,
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart,
  • Ustabil angina inden for 6 måneder før studiestart,
  • Symptomatisk arytmi. Hvis QTc (korrigeret QT-interval) er større end eller lig med 470 ms, kræver bekræftelse af kvalificeret QTc middelberegning fra 2 yderligere elektrokardiogrammer (EKG'er) med 2-5 minutters mellemrum ved brug af Fridericias korrektionsformel (gennemsnit mindre end 470 ms).
• Ukontrolleret højt blodtryk defineret som systolisk blodtryk (BP) større end eller lig med 150 mmHg eller diastolisk BP større end eller lig med 100 mmHg med eller uden antihypertensiv medicin. Patienter med initiale BP-forhøjelser er kvalificerede, hvis initiering eller justering af BP-medicin sænker trykket for at opfylde adgangskriterierne.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
• Igangværende eller aktiv gastritis eller mavesår.
• Aktive blødende diateser.
• Kendt historie med tidligere diagnose af tuberkulose.
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller tremelimumab eller andre hjælpestoffer af disse lægemidler.
• Kendt anamnese eller bekræftelse af aktiv lungebetændelse, lungebetændelse, symptomatisk interstitiel lungesygdom eller definitive tegn på interstitiel lungesygdom beskrevet på CT-scanning, MRI eller røntgen af ​​thorax hos asymptomatiske patienter; dyspnø i hvile, der kræver løbende kontinuerlig iltbehandling.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. (Bemærk: Patienter med vitiligo, alvorlig sygdom eller psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, er kvalificerede.)
• Andre maligniteter, medmindre patienten anses for at være sygdomsfri og har afsluttet behandlingen for maligniteten mere end eller lig med 12 måneder før studiestart. Patienter med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 12 måneder: carcinom in situ i livmoderhalsen og basalcelle- og pladecellecarcinom i huden.
• Psykiatriske eller vanedannende lidelser eller andre tilstande, der efter investigators opfattelse vil forhindre patienten i at opfylde undersøgelseskravene eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
• Graviditet eller amning på tidspunktet for studiestart. (Bemærk: Graviditetstest skal udføres inden for 14 dage før studiestart i henhold til institutionelle standarder for kvinder i den fødedygtige alder.)
• Brug af ethvert forsøgsmiddel. Brug og/eller modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi.
• Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger efter start af studieterapi.