Estudio de Durvalumab y Tremelimumab después de la radiación para el cáncer colorrectal metastásico estable microsatélite que progresa con la quimioterapia

Criterios de inclusión:

• El estado funcional de ECOG debe ser 0 o 1.
• Debe haber confirmación histológica de un diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal.
• Se debe haber determinado que el tumor es microsatélite estable (MSS).
• Debe haber documentación mediante tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC), tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN), de que el paciente tiene evidencia de enfermedad metastásica medible según RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener una lesión metastásica accesible para la biopsia central previa al tratamiento.
• A menos que cualquiera de los medicamentos esté médicamente contraindicado, los pacientes deben haber recibido oxaliplatino e irinotecán como parte de los regímenes estándar de quimioterapia metastásica.
• El paciente debe tener múltiples sitios de enfermedad metastásica con al menos una lesión susceptible de tratamiento con radioterapia estereotáctica (SBRT) en el pulmón o el hígado y al menos una lesión que no esté irradiada y cumpla con RECIST 1.1.

• En el momento del ingreso al estudio, los hemogramas realizados dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio deben cumplir con los siguientes criterios:

  • ANC (recuento absoluto de neutrófilos) debe ser mayor o igual a 1500/mm3,
  • El recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 100.000/mm3; y
  • La hemoglobina debe ser mayor o igual a 9 g/dL.

• Se deben cumplir los siguientes criterios para la evidencia de una función hepática adecuada realizada dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio:

  • La bilirrubina total debe ser inferior o igual a 1,5 x ULN (límite superior de lo normal) para el laboratorio, a menos que el paciente tenga una elevación de bilirrubina superior a 1,5 x ULN a 3 x ULN debido a la enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que implica una conjugación lenta de bilirrubina; y
  • AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina transaminasa) deben ser inferiores o iguales a 2,5 x ULN para el laboratorio con la siguiente excepción: para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, AST y ALT deben ser inferiores o iguales a 5 x ULN.
• Función renal adecuada dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio, definida como creatinina sérica inferior o igual a 1,5 x LSN para el laboratorio o aclaramiento de creatinina medido o calculado superior a 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Todas las toxicidades hematológicas, gastrointestinales y genitourinarias de la quimioterapia deben ser inferiores al Grado 2 en el momento de comenzar la terapia del estudio. (Nota: las transfusiones se pueden usar para corregir la hemoglobina de los pacientes que experimentan anemia debido a la terapia que, de otro modo, serían elegibles para el estudio.
• Los pacientes con potencial reproductivo (hombre/mujer) deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptados y altamente efectivos mientras reciben la terapia del estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio. La definición de método anticonceptivo eficaz se basará en el criterio del investigador.
• Las pacientes femeninas deben ser de potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: mayor o igual a 60 años y sin menstruación por más de o igual a 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de carcinoma anal o de intestino delgado.
• Cáncer colorrectal distinto del adenocarcinoma, por ejemplo, sarcoma, linfoma, carcinoide.
• Terapia previa con cualquier inhibidor de la proteína PD-1 o PD-L1 (proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), ligando de muerte programada 1 (PDL-1), incluido durvalumab o anti-CTLA4 (incluido tremelimumab) para cualquier malignidad.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a recibir la terapia del estudio.
• Hepatitis B o hepatitis C activa o crónica.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamientos concurrentes, compresión no controlada de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o nueva evidencia de enfermedad cerebral o leptomeníngea; convulsiones no controladas.
• Infección activa o infección crónica que requiere antibióticos supresores crónicos.
• Enfermedad inflamatoria activa o documentada.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.

• Cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV documentada de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York),
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio,
  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio,
  • Arritmia sintomática. Si el QTc (intervalo QT corregido) es mayor o igual a 470 ms, la confirmación del QTc elegible requiere el cálculo medio de 2 electrocardiogramas (ECG) adicionales con 2 a 5 minutos de diferencia utilizando la fórmula de corrección de Fridericia (media inferior a 470 ms).
• Presión arterial alta no controlada definida como presión arterial sistólica (PA) mayor o igual a 150 mmHg o PA diastólica mayor o igual a 100 mmHg con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la PA son elegibles si el inicio o el ajuste de la medicación para la PA reduce la presión para cumplir con los criterios de ingreso.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Gastritis en curso o activa o enfermedad de úlcera péptica.
• Diátesis hemorrágica activa.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab o a alguno de los excipientes de estos fármacos.
• Antecedentes conocidos o confirmación de neumonía activa, neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o evidencia definitiva de enfermedad pulmonar intersticial descrita en tomografía computarizada, resonancia magnética o radiografía de tórax en pacientes asintomáticos; disnea de reposo que requiere oxigenoterapia continua actual.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. (Nota: Los pacientes con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años son elegibles).
• Otras neoplasias malignas, a menos que se considere que el paciente está libre de enfermedad y haya completado el tratamiento para la neoplasia maligna durante más de 12 meses o más antes del ingreso al estudio. Los pacientes con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 12 meses: carcinoma in situ del cuello uterino y carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel.
• Trastornos psiquiátricos o adictivos u otras condiciones que, en opinión del investigador, impedirían que el paciente cumpliera con los requisitos del estudio o interferirían con la interpretación de los resultados del estudio.
• Embarazo o lactancia en el momento del ingreso al estudio. (Nota: las pruebas de embarazo deben realizarse dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio de acuerdo con los estándares institucionales para mujeres en edad fértil).
• Uso de cualquier agente en investigación. Uso y/o recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio.