Studie av Durvalumab og Tremelimumab etter stråling for mikrosatellittstabil metastatisk tykktarmskreft som utvikler seg med kjemoterapi

Inklusjonskriterier:

• ECOG-ytelsesstatusen må være 0 eller 1.
• Det må foreligge histologisk bekreftelse på en diagnose av kolorektalt adenokarsinom.
• Svulsten må ha blitt fastslått å være mikrosatellittstabil (MSS).
• Det må foreligge dokumentasjon ved positronemisjonstomografi (PET)/computertomografi (CT), CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRI), at pasienten har bevis for målbar metastatisk sykdom i henhold til RECIST 1.1.
• Pasienter må ha en tilgjengelig metastatisk lesjon for kjernebiopsi før behandling.
• Med mindre noen av legemidlene er medisinsk kontraindisert, må pasienter ha fått oksaliplatin og irinotekan som en del av standard metastaserende kjemoterapiregimer.
• Pasienten må ha flere steder med metastatisk sykdom med minst én lesjon som kan behandles med stereotaktisk strålebehandling (SBRT) i lunge eller lever og minst én lesjon som ikke er bestrålet og oppfyller RECIST 1.1.

• På tidspunktet for studiestart må blodtellinger utført innen 2 uker før studiestart oppfylle følgende kriterier:

  • ANC (absolutt nøytrofiltall) må være større enn eller lik 1500/mm3,
  • Blodplateantallet må være større enn eller lik 100 000/mm3; og
  • Hemoglobin må være større enn eller lik 9 g/dL.

• Følgende kriterier for bevis på adekvat leverfunksjon utført innen 2 uker før studiestart må oppfylles:

  • Totalt bilirubin må være mindre enn eller lik 1,5 x ULN (øvre normalgrense) for laboratoriet med mindre pasienten har en bilirubinøkning større enn 1,5 x ULN til 3 x ULN på grunn av Gilberts sykdom eller lignende syndrom som involverer langsom konjugering av bilirubin; og
  • ASAT (aspartataminotransferase) og ALAT (alanintransaminase) må være mindre enn eller lik 2,5 x ULN for laboratoriet med følgende unntak: for pasienter med dokumenterte levermetastaser må ASAT og ALAT være mindre enn eller lik 5 x ULN.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 4 uker før studiestart, definert som serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 x ULN for laboratoriet eller målt eller beregnet kreatininclearance større enn 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen.
• Alle hematologiske, gastrointestinale og genitourinære kjemoterapitoksisiteter må være mindre enn grad 2 på tidspunktet studieterapien skal begynne. (Merk: Transfusjoner kan brukes til å korrigere hemoglobin for pasienter som opplever anemi fra terapi som ellers ville være kvalifisert for studien.
• Pasienter med reproduksjonspotensial (mann/kvinnelig) må godta å bruke aksepterte og svært effektive prevensjonsmetoder mens de får studieterapi og i minst 6 måneder etter avsluttet studieterapi. Definisjonen av effektiv prevensjonsmetode vil være basert på etterforskerens skjønn.
• Kvinnelige pasienter må enten være av ikke-reproduktivt potensiale (dvs. postmenopausal etter historie: større enn eller lik 60 år og ingen menstruasjon i mer enn eller lik 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av anal- eller tynntarmkarsinom.
• Andre tykktarmskreft enn adenokarsinom, f.eks. sarkom, lymfom, karsinoid.
• Tidligere behandling med et hvilket som helst PD-1 eller PD-L1 (programmert celledød-1 (PD-1) protein, programmert dødsligand-1 (PDL-1) proteinhemmer inkludert durvalumab eller anti-CTLA4 (inkludert tremelimumab) for enhver malignitet.
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av studieterapi.
• Aktiv eller kronisk hepatitt B eller hepatitt C.
• Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling, ukontrollert ryggmargskompresjon, karsinomatøs meningitt eller nye bevis på hjerne- eller leptomeningeal sykdom; ukontrollerte anfall.
• Aktiv infeksjon eller kronisk infeksjon som krever kronisk undertrykkende antibiotika.
• Aktiv eller dokumentert inflammatorisk sykdom.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktrelaterte (AIDS) sykdommer.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av studieterapi med unntak av intranasale kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende kortikosteroider.
• Historie om allogen organtransplantasjon.

• Enhver av følgende hjertetilstander:

  • Dokumentert NYHA (New York Heart Association) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt,
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart,
  • Ustabil angina innen 6 måneder før studiestart,
  • Symptomatisk arytmi. Hvis QTc (korrigert QT-intervall) er større enn eller lik 470 ms, krever bekreftelse av kvalifisert QTc gjennomsnittsberegning fra 2 ekstra elektrokardiogrammer (EKG) med 2-5 minutters mellomrom ved bruk av Fridericias korreksjonsformel (gjennomsnitt mindre enn 470 ms).
• Ukontrollert høyt blodtrykk definert som systolisk blodtrykk (BP) større enn eller lik 150 mmHg eller diastolisk BP større enn eller lik 100 mmHg med eller uten antihypertensiv medisin. Pasienter med innledende BP-forhøyelser er kvalifiserte hvis initiering eller justering av BP-medisinering senker trykket for å oppfylle inngangskriteriene.
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
• Pågående eller aktiv gastritt eller magesårsykdom.
• Aktive blødningsdiateser.
• Kjent historie med tidligere diagnose av tuberkulose.
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab eller tremelimumab eller noen hjelpestoffer av disse legemidlene.
• Kjent historie eller bekreftelse av aktiv lungebetennelse, pneumonitt, symptomatisk interstitiell lungesykdom eller definitive bevis på interstitiell lungesykdom beskrevet på CT-skanning, MR eller røntgen av thorax hos asymptomatiske pasienter; dyspné i hvile som krever nåværende kontinuerlig oksygenbehandling.
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. (Merk: Pasienter med vitiligo, alvorlig sykdom eller psoriasis som ikke har trengt systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene er kvalifisert.)
• Andre maligniteter med mindre pasienten anses å være sykdomsfri og har fullført behandling for maligniteten mer enn eller lik 12 måneder før studiestart. Pasienter med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 12 månedene: karsinom in situ i livmorhalsen og basalcelle- og plateepitelkarsinom i huden.
• Psykiatriske eller vanedannende lidelser eller andre tilstander som etter utrederens oppfatning vil hindre pasienten i å oppfylle studiekravene eller forstyrre tolkningen av studieresultatene.
• Graviditet eller amming ved studiestart. (Merk: Graviditetstesting bør utføres innen 14 dager før studiestart i henhold til institusjonelle standarder for kvinner i fertil alder.)
• Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel. Bruk og/eller mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) innen 14 dager før den første dosen av studieterapien.
• Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter start av studieterapi.